晚期ALK阳性肺癌治疗的基石是使用越来越有效和选择性的ALK抑制剂进行序贯治疗。第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）已在既往 ALK 抑制剂治疗失败的患者中显示出临床活性。为了确定赋予劳拉替尼耐药性的ALK突变谱，对表达EML4-ALK的Ba/F3细胞进行了加速诱变筛选。在可比条件下，ENU诱变产生了许多克唑替尼耐药但没有劳拉替尼耐药的克隆，这些克隆携带单个ALK突变。
ALK阳性肺癌患者中劳拉替尼（Lorlatinib）的表现很好
在含有单个ALK耐药突变的EML4-ALK的类似筛选中，出现了许多带有化合物ALK突变的劳拉替尼耐药克隆。为了确定这些突变的临床相关性，在很多试验分析了劳拉替尼耐药患者的重复活检。20个样本中有7个（35%）含有化合物ALK突变，包括ENU筛选中鉴定的两个。3例全外显子组测序证实ALK突变在序贯治疗过程中逐步积累。这些结果表明，序贯ALK抑制剂可以促进化合物ALK突变的出现，其鉴定对于为药物设计和开发有效的治疗策略提供信息至关重要。
劳拉替尼在既往接受过两种或多种ALK抑制剂（包括第二代抑制剂）治疗的耐药ALK阳性患者中显示出临床活性。在 1 期检测中，在两种或多种 ALK 抑制剂失败的 ALK 阳性患者中，劳拉替尼的确诊缓解率为 42%，中位无进展生存期为 9.2 个月。根据在劳拉替尼之前进行的重复活检，ALK耐药突变（如ALKG1202R）的存在预测了对劳拉替尼的临床反应。劳拉替尼具有有希望的抗肿瘤活性，导致FDA获得突破性疗法称号，并巩固了使用第一代和/或第二代ALK抑制剂和劳拉替尼的序贯治疗方法。
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