达拉非尼加曲美替尼可改善BRAFV600突变转移性黑色素瘤的预后

　　达拉非尼加曲美替尼可改善无脑转移的BRAFV600 突变转移性黑色素瘤的预后；然而，尚未在活动性黑色素瘤脑转移瘤 (MBM) 中研究达拉非尼加曲美替尼的活性。在这里，我们报告了 2 期试验 COMBI-MB 的结果。我们的目标是通过评估BRAFV600 突变黑色素瘤脑转移患者的达拉非尼加曲美替尼来建立目前黑色素瘤脑转移靶向治疗的证据。

　　方法

　　这项正在进行的开放标签、2 期研究 (NCT02039947) 在四个黑色素瘤患者队列中评估了达拉非尼150 mg 每天两次加曲美替尼 2 mg 每天一次：(A)BRAFV600E，无症状 MBM，之前没有局部脑部治疗；(B)BRAFV600E，无症状 MBM，既往局部脑部治疗；(C)BRAFV600D/K/R，无症状的 MBM，有或没有先前的局部脑部治疗；(D)BRAFV600D/E/K/R，有症状的 MBM，有或没有先前的局部脑部治疗。主要目标是评估所有治疗对象人群中 A 组的颅内反应率 (IRR)。次要终点包括队列 B-D 中的 IRR；颅外和总体反应率；疾病控制率；颅内、颅外和整体反应的持续时间；无进展生存期；总生存期；和安全。

　　发现

　　共招募了 125 名患者（A：n=76；B：n=16；C：n=16；D：n=17）。在数据截止（2016 年 11 月 28 日；中位随访 8·5 个月）队列 A 中，研究者评估的 IRR 为 58% (n=44/76)。研究者评估的颅内反应也有 9 个（56% ) 组 B 中的 16 名患者、队列 C 中 16 名患者中的 7 名 (44%) 和队列 D 中 17 名患者中的 10 名 (59%)。安全性结果与之前的达拉非尼加曲美替尼研究一致，其中 60 名 (48%)在经历 3/4 级不良事件的队列中的 125 名患者中。队列中最常见的严重不良事件是发热（n=9/125；7%）和射血分数降低（n=5/125；4%）。

　　达拉非尼加曲美替尼在BRAFV600 突变 MBM患者中具有可管理的安全性，但中位反应持续时间相对较短。这些结果提供了达拉非尼加曲美替尼临床益处的证据，并支持需要进一步研究以进一步改善 MBM 患者的预后。

　　COMBI-MB 研究的初步分析，代表 2 期试验评估 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗对BRAF患者的第一份报告V600E-突变黑色素瘤脑转移提供了达拉非尼加曲美替尼在活动性黑色素瘤脑转移中的活性的证据。在队列 A 中，研究者评估的颅内反应的主要研究终点得到满足（颅内反应率为 58%）。在队列 B、C 和 D 中也观察到颅内反应（颅内反应率分别为 56%、44% 和 59%）；然而，由于这些队列的样本量，这些发现被认为是探索性的和假设产生的。此外，达拉非尼和曲美替尼在该人群中具有可控的安全性。与接受局部治疗（例如，全脑放疗：然而，与之前在没有黑色素瘤脑转移的患者中进行的试验相比，临床反应和疾病控制的持续时间相对较短。

　　本研究的结果表明，与之前报道的在这种情况下对 BRAF 抑制剂单药治疗的分析相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗可提高BRAFV600 突变黑色素瘤脑转移患者的颅内反应率。单药威罗非尼与 16% 的有症状脑转移患者和先前的中枢神经系统定向治疗患者的颅内反应相关，而单药达拉非尼与 31% 和 39% 的无症状活动性脑转移患者的颅内反应率相关脑转移瘤有和没有之前的治疗。

　　据我们所知，这项对 COMBI-MB 的分析是 2 期试验的第一份报告，该试验评估了 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗已转移到大脑的黑色素瘤患者。这些初步结果提供的证据表明，达拉非尼加曲美替尼可在部分BRAFV600 突变转移性黑色素瘤患者中实现临床获益和耐受性。需要继续随访以评估达拉非尼加曲美替尼对这些患者队列的总体生存率的全面影响。然而，这些发现为未来在这种情况下的研究提供了一个框架，在这种情况下，有效的治疗仍然是一个关键的未满足的医疗需求。　

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