在四名患者治疗后，在初次活检中观察到的体细胞 HR 突变消失。对此最可能的解释是奥拉帕尼（olaparib）反应后肿瘤细胞分数低。有趣的是，治疗后出现 HR 突变的唯一肿瘤 (PALB2 ) 是具有生殖系BRCA1突变的奥拉帕尼无反应者。此外，唯一具有BRCA1甲基化状态变化（治疗后BRCA1甲基化增加）的肿瘤也是奥拉帕尼无反应者。
除了 HR 突变和BRCA1甲基化分析外，我们还通过基于 MLPA的拷贝数变异 (CNV) 的BRCAness 分析确定了下游功能性（“表型”）HR 缺陷，以识别具有BRCA1样谱的肿瘤。然而，未观察到基于 MLPA 的BRCAness 特征与对 奥拉帕尼的反应之间的统计学显着关联.除了 HR 突变外，我们还观察到与其他类型的 DNA 损伤修复 (DDR) 相关的基因突变，如ERCC2(germline)、MSH6、MUTYH(germline) 和PARP10。除了在对奥拉帕尼无反应的患者中发现的agMUTYH突变（疾病稳定；SD）外，所有 DDR 突变均与 HR 突变或BRCA1一致甲基化，质疑它们与奥拉帕尼结果的生物学相关性。此外，TP53突变预测对奥拉帕尼的反应。值得注意的是，虽然奥拉帕尼减少了应答组中的突变总数（P= 0.01），但在无应答组中没有记录到减少。
为了扩展上述预先计划的 HRD 分析，对预处理样品进行了一组事后分析。由低 RAD51 评分定义的功能性 HR 缺陷，与 HR 突变/BRCA1甲基化状态相关以及奥拉帕尼反应。相比之下，在 BRCA1 病灶评分和奥拉帕尼反应之间没有观察到相关性。最后，PAM50 基因表达分析显示 18 名 奥拉帕尼应答者中有 14 名与 14 名无应答者中有 8 名表达了基底样亚型。虽然基底样亚型与BRCA1甲基化/BRCA1突变（P= 0.1）或BRCA1甲基化/HR 突变（P= 0.1）之间没有显着相关性，但携带BRCA1突变的四分之四的患者显示基底样亚型。
虽然我们观察到间质或瘤内 TIL 评分与 HR 突变（体细胞或生殖系）或BRCA1甲基化状态之间没有明显的相关性，与无反应者相比，奥拉帕尼反应者的预处理 TIL 计数更高。同样，尽管免疫细胞或肿瘤细胞中的 PD-L1 表达与 HRD 参数之间没有关联，我们观察到 PD-L1 在免疫细胞和肿瘤细胞中的表达与对奥拉帕尼的反应之间存在显着相关性。
总结了奥拉帕尼后给予的化疗方案和完成初级治疗后的手术结果，并不是本报告的重点。然而，一个关键的发现是对奥拉帕尼单药治疗没有随后的化疗，或奥拉帕尼单药治疗后以减少剂量（每卡铂每周 1-3 天 150 毫克每天两次）的奥拉帕尼治疗缺乏病理完全缓解 (pCR) 与低-剂量卡铂方案（AUC2 qW；每月 4 周中的 3 周）。这导致了一项协议修订，要求在奥拉帕尼的最初 10 周后使用更有效的化疗方案而不抑制 PARP。更多详情可咨询下方微信。
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