影响克唑替尼(Crizotinib)治疗ALK阳性肺癌pfs的临床因素

　　尽管克唑替尼（Crizotinib）是晚期间变性淋巴瘤激酶 ( ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)的标准化疗方案，但影响无进展生存期 (PFS) 的临床因素尚未见报道。本研究的目的是确定影响克唑替尼 PFS 的临床因素，并建立晚期ALK阳性 NSCLC 的预后模型。

　　方法

　　回顾了纳入 PROFILE 1001、1005、1007 和 1014（训练队列）的患者的临床病理学特征。我们对训练队列 (n = 159) 中的 PFS 和总生存期 (OS) 进行了多变量 Cox 分析，并基于重要的临床病理因素生成了比例风险模型，然后在独立验证队列 (n = 40) 中验证了该模型。

　　结果

　　在训练队列中，客观反应率为81.5%。从克唑替尼开始使用的中位 PFS 和 OS 分别为 12.4 和 31.3 个月。多变量 Cox 分析显示较差的体能状态、转移器官的数量（≥ 3）以及对克唑替尼的无反应与较短的 PFS 独立相关。根据从这三个因素得出的分数，与没有这些因素的患者相比，具有一个或两个因素的患者的中位 PFS 和 OS 显着更短（中位 PFS，22.4 个月 vs. 10.5 个月 vs. 6.5 个月；中位 OS，未达到分别为 29.1 个月和 11.8 个月；每组p < 0.001）。该模型还在一个独立的验证队列中得到验证。

　　结论

　　体能状态、转移器官数量和对克唑替尼（Crizotinib）的反应影响克唑替尼在ALK阳性 NSCLC中的 PFS 。基于这些因素，我们开发了一个简单而有用的 PFS 预测模型。

　　在我们目前的研究中，我们发现三个临床病理因素（体能状态不佳 [ECOG 2 至 3]、≥ 3 个转移器官和对克唑替尼无反应）与 PFS 和 OS 缩短显着相关。由于克唑替尼（Crizotinib）治疗期间疾病进展可能随时发生，临床医生难以预测个体患者何时会发生疾病进展。因此，预测克唑替尼治疗后的疾病进展是一个重要的临床问题。在本研究中，开发了一个简单实用的预测克唑替尼 PFS 的模型，并在独立队列中进行了验证。

　　与 PFS 和 OS 显着相关的临床病理因素与先前公布的结果相似，并表明 ECOG 体能状态和肿瘤负荷与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 的存活率相关。尽管 ECOG 体能状态是癌症的常见预后因素，但据我们所知，尚未报道其在克唑替尼治疗的ALK阳性 NSCLC 中的应用。作为ALK的明确致癌成瘾临床前和临床研究显示阳性 NSCLC，人们可能期望克唑替尼治疗有效，无论 ECOG 体能状态如何。此外，EGFR TKI 后所谓的“拉撒路反应”已在 EGFR 突变的初治、体能状态不佳的 NSCLC 患者中观察到。当然，分子靶向药物可用于表现不佳的患者，没有明显的毒性，并且具有预期的高反应率。然而，无论反应率高，较差体能状态患者的 PFS 均短于体能状态良好患者。在我们目前的研究中，体能状态显着影响克唑替尼在ALK阳性 NSCLC中的 PFS 。

　　大量转移器官也是与ALK阳性 NSCLC 预后不良相关的独立因素，这与先前关于 EGFR TKI 的研究一致。尽管没有反映总体肿瘤负荷的标准方法，但大量转移器官可能表明个体患者的肿瘤负荷较大。癌细胞经受来自化疗的选择性压力并经历基因型克隆进化。在动物模型中，较大的肿瘤负荷更有可能导致基因复杂的肿瘤，这些肿瘤会表现出对厄洛替尼的原发性或继发性耐药性 。由于耐药突变克隆可能与肿瘤负荷成比例增加，因此在肿瘤负荷较大的患者中产生耐药克隆的可能性会更高，并且这些患者可能表现出较短的克唑替尼 PFS。由 ECOG 体能状态、转移器官数量和对克唑替尼的反应组成的预测模型可能会指导医生估计个体患者的预后以及在治疗早期使用克唑替尼的进展时间。有趣的是，使用 PFS 的多变量 Cox 回归分析开发的比例风险模型也适合我们目前的研究中的 OS。预后良好组的延长生存期可能允许使用目前正在开发的其他ALK抑制剂。

　　PROFILE 1014 中使用克唑替尼（Crizotinib）作为一线治疗的中位 PFS 在克唑替尼组中为 10.9 个月，但 PROFILE 1007（包括先前治疗的患者）为 7.7 个月。先前试验的 PFS 结果表明，作为一线治疗的克唑替尼治疗与二线治疗相同或更好。在目前的分析中，一线克唑替尼的 PFS 不比≥二线克唑替尼的 PFS 长（HR，1.28；95% CI，0.79 至 2.08；p= 0.321）。要显示一线治疗与二线或二线以上治疗相比的 OS 益处并不容易。然而，PROFILE 1014中给予克唑替尼的患者生活质量的改善]，没有理由将克唑替尼治疗推迟到二线或二线以上的治疗。由于 ECOG 表现和转移器官的数量很重要，因此最好不要推迟克唑替尼治疗。尽管在单变量 Cox 分析中基线脑转移与较差的 PFS 和 OS 显着相关，但在多变量分析中并没有那么显着。由于转移器官的数量将包括基线脑转移，因此与仅在我们预测克唑替尼的 PFS 或 OS 时考虑脑转移相比，评估总体肿瘤负荷将更为重要。

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