在 II 期 PETREMAC 试验中，II/III 期乳腺癌患者根据 ER、PGR 和 HER2 表达被分层至八种不同的新辅助治疗方案：以及TP53突变状态。该试验的主要目的是为高危乳腺癌实施最佳新辅助治疗，根据预定义的生物学参数选择治疗，并为每个单独的治疗策略确定新的预测性生物标志物。无论BRCA和TP53突变状态如何，旨在在化疗前缩小肿瘤大小。对于没有肿瘤消退证据的患者，奥拉帕尼（olaparib）单药治疗停止并在 10 周前开始化疗。初始奥拉帕尼单药治疗后测试的化疗方案在方法中进行了描述。除TP53突变状态外，每位当地研究人员都对肿瘤大小进行了临床和放射学评估，对基因组畸变的知识视而不见。
在筛选参加试验的 222 名患者中，203 名开始和 200 名患者在 PETREMAC 试验中完成了新辅助治疗。32 名 TNBC 患者（中位最长肿瘤直径 60 mm；范围 25-112 mm）在治疗组 G/H中接受了初始奥拉帕尼单药治疗（4-10 周），接受了临床和乳腺 MRI 评估每个方案，并被纳入意向治疗分析。
对每位患者对奥拉帕尼的临床和 MRI 反应进行评分，其中反应类别由 MRI 评估决定，除非 MRI 数据缺失或不明确。根据临床和 MRI 联合评估，奥拉帕尼治疗从 32 名患者中产生了 1 例临床完全缓解和 17 例部分缓解[客观缓解率；ORR 56.3% (CI 39.3-71.8)]。对奥拉帕尼的反应与肿瘤大小无关。重要的是，排除携带 gBRCA1/2(n= 4) 和 gPALB2(n= 1) 突变的患者，27 名患者中有 14 名出现客观反应（ORR 51.9%，CI 34.0-69.3）。奥拉帕尼单药治疗耐受性良好，只有一名患者出现 > 2 级毒性（疲劳；使用不良事件通用术语标准 CTCAE 4.03 版评分）并需要减少剂量。
18 名应答者中有 10 名存在影响 HR 相关基因的致病性种系（BRCA1/2和PALB2）或体细胞（ATRX、BRCA1、EMSY、MEN1、PTEN、SETD2）突变（或 55.6%，CI 33.7-75.4），相比之下14 名无反应者中有 1 名（OR 7.1%，CI 0.0-31.5，P= 0.008。排除携带 g BRCA1/2或 gPALB2 的所有五名患者根据统计分析的突变，14名应答者中有 6 名记录了 HR 突变（OR 42.9%，CI 21.4-67.4），而 13 名无应答者中没有一个（OR 0%，CI 0.0-22.8，P= 0.02）。
在没有 HR 突变的患者中，发现 8 名奥拉帕尼应答者中有6名在BRCA1启动子处甲基化（OR 75.0%，CI 40.9-92.9），相比之下，13 名无应答者中有 3 名（OR 23.1%，CI 8.2-50.3，P= 0.03)。总之，在 18 名应答者中有 16 名观察到致病性 HR 突变（生殖系或体细胞）和/或BRCA1启动子甲基化（OR 88.9%，CI 67.2-96.9），相比之下，14 名无应答者中有 4 名（OR 28.6%，CI 11.7-54.7，P= 0.0008）。除了两名携带MEN1和PTEN基因体细胞突变的患者外，BRCA1甲基化和 HR 突变（种系或体细胞）是相互排斥的。。值得注意的是，没有肿瘤同时具有BRCA1甲基化和种系/体细胞BRCA1突变。更多详情可咨询下方微信。
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