多泽润/达克替尼作为一线用药的功效

　　在 ARCHER 1050 随机 3 期试验的日本患者亚组中，我们评估了疗效和安全性，并确定了与口服吉非替尼 250 相比，一线口服多泽润/达克替尼 45 mg 的剂量调整对不良事件 (AE) 和治疗管理的影响在EGFR激活突变阳性（EGFR 阳性；外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变）晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中，每 28 天，每次 1 次。主要终点是无进展生存期（PFS；RECIST，1.1 版，通过盲法独立审查）。在 81 名日本患者（40 名达克替尼，41 名吉非替尼）中，达克替尼组的 PFS 比吉非替尼组长（风险比 [HR]，0.544 [95% 置信区间 {CI}，0.307-0.961]；2 侧P= .0327;达克替尼的中位数为 18.2 [95% CI, 11.0-31.3] 个月，吉非替尼的中位数为 9.3 [95% CI, 7.4-14.7] 个月）。最常见的 3 级 AE 是达克替尼组的痤疮样皮炎（27.5%）和吉非替尼组的丙氨酸氨基转移酶升高（12.2%）。与吉非替尼 (24.4%) 相比，接受达克替尼 (85.0%) 的患者出现导致剂量减少的 AE 的比例更高。达克替尼减量后腹泻、痤疮样皮炎、口腔炎和甲沟炎的发生率和严重程度普遍降低，与未减量的患者相比，减量患者的达克替尼治疗持续时间通常更长。我们的结果证实了一线达克替尼在日本 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。

　　与 ARCHER 1050 的总体研究结果一致， BIRC 评估的多泽润/达克替尼在日本 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者中作为一线治疗使用时，与吉非替尼相比改善了 PFS。达克替尼的中位 PFS 延长 8.9 个月具有临床意义。达克替尼对EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变的患者也有效，对具有外显子 21 L858R 替代突变的患者有更大的改善。尽管这些亚组的患者人数有限，但这些结果也与总体人群的报告一致。3两个治疗组的中位 OS 不成熟，因为 OS 事件数量有限。尽管治疗组之间的 ORR 没有显着差异，但达克替尼组的 DOR 比吉非替尼组长。与吉非替尼相比，在达克替尼组中观察到的更大临床益处可能与以下事实有关：吉非替尼是选择性靶向 EGFR 且可逆的第一代 EGFR TKI，而达克替尼是不可逆且不可逆的第二代 EGFR TKI。是 EGFR/HER1、HER2 和 HER4 的抑制剂。在 ARCHER 1050 中，研究者评估的达克替尼的中位 PFS 为 16.6 个月。研究者评估的阿法替尼报告的中位 PFS（另一种第二代不可逆的 EGFR TKI 抑制剂）在EGFR突变的 NSCLC 患者中为 11.1 个月。在 EGFR 阳性 NSCLC 患者的一线治疗的 FLAURA 研究中，研究者评估的奥希替尼（具有抗 T790M 耐药突变活性的第三代 EGFR TKI）的中位 PFS 为8、9为18.9 个月。

　　在日本 ARCHER 1050 人群中，使用多泽润/达克替尼进行盲法独立中央审查 (BICR) 的中位 PFS 为 18.2 个月。然而，试验之间的疗效比较受限于试验方法和疾病特征的差异。例如，ARCHER 1050 排除了有中枢神经系统转移的患者，而 LUX-Lung 3 和 FLAURA 试验则包括有这些转移的患者。

　　尽管每组的患者人数较少，但在 ARCHER 1050 的日本亚组中，与吉非替尼相比，多泽润/达克替尼改善了外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 替换患者的 PFS。在阿法替尼 LUX-Lung 3（包括日本患者的亚组分析）和 LUX-Lung 6 试验（但不包括 LUX-Lung 7）中，外显子 19 缺失患者的 PFS 改善大于外显子 21 L858R 替代患者突变。

　　在目前的分析中，多泽润/达克替尼的安全性是可控的，与整个研究人群相比，在日本患者人群中没有观察到新的安全性信号。日本患者中最常报告的与达克替尼相关的 AE 是皮肤和胃肠道疾病，这与达克替尼和其他第一代和第二代 EGFR TKI 的已知安全性特征一致。达克替尼组中的大多数日本患者都有剂量减少或给药中断，主要是由于 AE。两个治疗组中日本亚组的患者出现导致剂量减少或给药中断的 AE 比例高于总体人群，可能与较低的中位体重（分别为 55.1 和 59.9 kg）以及与总体人群相比日本患者的初始达克替尼暴露量较高有关。在两种达克替尼剂量减少水平（每天 30 毫克和 15 毫克）下，中位体重以及体重上下限均低于继续接受最初 45 毫克每日剂量达克替尼的患者。

　　在降低剂量后，日本人群中与多泽润/达克替尼相关的常见不良反应（即腹泻、口腔炎、痤疮样皮炎和甲沟炎）的严重程度降低，与先前报道的总体人口一致。从 ARCHER 1050 总体人群中可以看出，在每日一次 45 mg 的初始达克替尼剂量后，可以根据每位患者的耐受性减少剂量，以降低毒性的严重程度，提高耐受性，并允许延长治疗持续时间，从而使患者有机会从治疗中获得最大的益处。正如对阿法替尼 (LUX-Lung 3) 的类似描述，这些发现表明与达克替尼相关的治疗相关 AE 的出现以及随后的剂量调整是治疗持续时间的潜在预测标志物。

　　在整个人群中，与将剂量减至每天一次 30 mg 或 15 mg 作为最低剂量的患者相比，保持每天一次 45 mg 达克替尼剂量的患者的初始达克替尼暴露量往往最低。在日本亚组中，在第一个治疗周期后，没有从 45 mg 每日一次的初始达克替尼剂量减少任何剂量的患者的初始暴露量似乎比接受达克替尼剂量减少的患者略低，尽管患者每个治疗组的人数有限。使用阿法替尼已经报道了剂量减少和药物暴露之间的这种关系。在阿法替尼 LUX-Lung 6 试验中通过减少剂量来管理 AE，使更多患者能够继续接受阿法替尼并从治疗中获得最佳益处。此外，在包括日本患者在内的 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者中对阿法替尼进行的真实世界观察研究中，与阿法替尼相关的 AE 的严重程度因剂量调整而降低，而没有丧失有效性。按照既定的第二代 EGFR TKI（如阿法替尼和达克替尼）的 AE 管理方案，治疗可在日本的临床实践中得到优化。

　　最后，与总体研究结果一致，与吉非替尼相比，多泽润/达克替尼在日本患者的一线治疗中改善了中位 PFS 和中位 DOR。与总体人群相比，基于日本人群耐受性的达克替尼剂量调整更为频繁，并且是延长达克替尼治疗持续时间的关键管理策略。基于这些结果，达克替尼应被视为日本EGFR阳性 NSCLC患者的一线治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：