达拉非尼(dabrafenib)在黑色素瘤治疗中的作用

　　本研究的目的是回顾 BRAF 抑制剂的开发，重点是使用 dabrafenib (达拉非尼) 进行的试验以及 dabrafenib 在黑色素瘤患者治疗中的作用。50% 的皮肤黑色素瘤在BRAF中有突变，导致丝裂原活化蛋白激酶信号通路的活性升高。Dabrafenib 抑制具有BRAFV600E和BRAFV600K基因型的黑色素瘤中的突变 BRAF (BRAFmut) 蛋白。布拉夫V600E接受达拉非尼治疗的转移性黑色素瘤患者表现出较高的临床反应率，并且与达卡巴嗪化疗相比，无进展生存期。在BRAFV600K患者和脑转移患者中也证明了疗效。Dabrafenib 具有一般温和且可控的毒性特征。皮肤鳞状细胞癌和发热是最显着的不良反应。达拉非尼在疗效方面与威罗非尼相似，但毒性较小。预计新的靶向药物组合，例如达拉非尼和曲美替尼（GSK1120212，一种 MEK 抑制剂）的组合，将提供比达拉非尼单药治疗更高的反应率和更持久的临床益处。

　　达拉非尼（dabrafenib）已被证明对BRAFV600E和BRAFV600K转移性黑色素瘤患者有效，包括脑转移患者。最常见的毒性是皮肤毒性和轻微毒性，很少导致停药。与以往对转移性黑色素瘤的全身治疗相比，达拉非尼疗效显着，反应率高，生存率提高；然而，获得性抵抗仍然是最大的限制。达拉非尼与其他药物的组合，包括免疫疗法和其他靶向药物，为改善黑色素瘤患者的治疗带来了巨大希望。

　　对 BRAF 抑制剂的不同反应和耐药性

　　对达拉非尼和 vemurafenib 治疗有广泛的反应。少数患者 (3%–5%) 未表现出总体 RECIST 反应（首次评估时疾病进展），而少数 (3%–5%) 显示完全反应并长期缓解并可能治愈。然而，绝大多数患者具有快速、不完整和异质的早期治疗反应（通过正电子发射断层扫描评估的肿瘤缩小和肿瘤代谢下降）以及随后在不同时间点的总体疾病进展在治疗期间。这种现象的发生是由于原发性和获得性耐药，以及肿瘤间和肿瘤内异质性– 对药物开发提出重大挑战的特征。

　　迄今为止，还没有能够准确预测临床结果（反应、PFS 和 OS）的生物标志物。评估基线预处理组织和治疗早期（开始治疗后约 2 周）采集的组织的研究已经检查了 MAPK 通路活性和其他信号通路的许多标志物，但与临床结果几乎没有相关性。目前最好的结果指标是BRAF基因型，BRAFV600E黑色素瘤患者的表现始终优于非 V600EBRAFV600黑色素瘤患者。

　　已经在预处理组织和细胞系中进行了少量研究，以评估原发性耐药机制。这些表明CCND1基因（编码细胞周期蛋白 D1）的扩增和肝细胞生长因子的基质表达可能在赋予对 BRAF 抑制剂治疗的原发性抗性中起作用。然而，大多数注意力都集中在了解对 BRAF 抑制剂产生获得性耐药背后的具体机制。与相应的预处理样本相比，来自患者的进展性肿瘤的活检通常显示 MAPK 途径的重新激活。这已被证明是由于获得性畸变（包括放大）而发生的和剪接变异BRAF、RAF 异构体转换、NRAS和MEK中的新突变，和 COT表达增加，伴侣激酶。少数病例没有表现出 MAPK 再激活，但确实表现出通过其他途径（如 PI3K 途径）的信号增加；这些似乎是生长因子受体如胰岛素样生长因子 1 受体和血小板衍生生长因子受体 β 表达增加的结果。迄今为止，似乎没有单一机制占主导地位。然而，尚未报道BRAF蛋白中药物结合位点的变化。

　　Trametinib (GSK1120212) 是BRAFmut黑色素瘤中研究最好的 MEK 抑制剂。一项 I 期试验表明，在BRAFmut黑色素瘤中具有显着的活性，在BRAFwt患者中几乎没有活性，而在BRAFV600E/K患者中进行的一项 II 期研究表明，在 BRAF 抑制剂失败后给予或不给予先前的 BRAF 抑制剂治疗时没有反应。最近一线 III 期试验的初步报告显示反应率为 22%，中位 PFS 为 4.8 个月，而化疗（DTIC 或紫杉醇）组的反应率为 8%，PFS 为 1.4 个月。OS 数据不成熟，但进展或死亡的 HR 为 0.54（95% CI，0.32-0.92；P= 0.01）。尽管化疗组中有 47% 的患者在疾病进展时转用曲美替尼，但意向治疗人群的 6 个月 OS 率在曲美替尼组为 81%，在化疗组为 67%。毒性包括 MEK 抑制剂类效应，例如皮疹（包括痤疮样皮疹）、高血压、腹泻、水肿、短暂的轻度心脏功能障碍、罕见的眼部毒性（脉络膜视网膜病变）和肌酸激酶升高。大多数毒性是轻微的，不需要停药。

　　试验结果表明，曲美替尼不如达拉非尼（或威罗非尼）治疗有效，但仍显示出令人印象深刻的单药活性。使用曲美替尼而不是 dabrafenib 进行单药治疗只会对那些因毒性而不能耐受 dabrafenib 的人显得谨慎。

　　达拉非尼和曲美替尼联合用药

　　在达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼单药治疗取得成功的基础上，一个有效的策略是结合这些药物 (CombiDT)，以进一步提高反应率和延缓耐药性。由于这两种药物都针对 MAPK 通路，联合阻断可能会因为 MAPK 通路的重新激活而规避或延迟获得性耐药。将这两种药物联合使用还可以降低每种药物单独给药时的毒性（尤其是达拉非尼的皮肤毒性）。

　　最初的 I/II 期试验涉及多个队列的BRAFV600E/K转移性黑色素瘤患者。这些队列包括药物-药物相互作用队列（A 部分）、剂量递增和扩展队列（B 部分）和大型随机队列（C 部分）。在 C 部分中，患者以 1:1:1 的比例随机分配至 CombiDT，剂量为达拉非尼150 mg BID 和曲美替尼每天 1 mg，CombiDT 剂量为 dabrafenib 150 mg BID 和曲美替尼每天 2 mg (150/2)，或达拉非尼单一疗法（150 mg BID）。对 BRAF/MEK 抑制剂初治黑色素瘤患者的随机 II 期（C 部分）试验数据分析报告，接受 CombiDT 150/2 剂量的患者的反应率为 76%，显着高于接受达拉非尼（dabrafenib）的患者单一疗法（54%；P= 0.026）。更重要的是，接受 CombiDT 150/2 剂量的患者的中位 PFS 为 9.4 个月，显着长于达拉非尼单药治疗组（5.8 个月；HR，0.39；P< 0.0001）。这些结果优于之前 III 期达拉非尼和曲美替尼单药治疗试验中报告的结果。此外，在 BRAF 抑制剂治疗期间先前疾病进展的患者的 B 部分扩展队列中，使用 CombiDT 治疗的反应率达到了令人印象深刻的 19%。

　　这种组合的毒性通常是轻微的。值得注意的是，与单药曲美替尼试验相比，角化过度、cuSCC、KA 和皮疹等皮肤毒性大大降低，腹泻和高血压（曲美替尼相关毒性）似乎有所减少。最常见的毒性是发热，在接受 150/2 剂量 CombiDT 的患者中，大约 70% 的患者（5% 的 3/4 级）发生 - 比达拉非尼（dabrafenib）单药治疗更频繁。发热的机制尚不完全清楚，但发热通常发生在早期，通常是孤立的发作，可以通过短暂的剂量中断和皮质类固醇预防（在复发病例中）来控制，并且不需要减少剂量。此外，发热似乎与疾病负担或治疗反应无关。微信扫描下方二维码了解更多：