奥希替尼9291对患者的皮肤毒性

　　在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗时，皮肤病不良事件 (dAE) 很常见。第一代和第二代药物（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）经常与痤疮样皮疹、瘙痒、干燥症和甲沟炎相关；这些 dAE 的发生率和特征已得到很好的描述。然而，有证据表明 dAE 特征与第三代 EGFR-TKI 不同。在此，我们描述了与第三代 EGFR-TKI 奥希替尼9291相关的 dAE，以及我们使用奥希替尼的临床经验。

　　国家综合癌症网络建议在第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗期间疾病进展的患者进行分子检测以确定耐药机制。在大约 60% 的病例中， EGFR(T790M)外显子 20 中的第二个突变会导致肿瘤对第一代和第二代 EGFR-TKI 产生耐药性。尽管有许多第三代药物正在开发中（奥穆替尼 [BI1482694/HM61713]、EGF816、PF-06747775），但目前唯一被美国食品和药物管理局批准用于治疗患有以下疾病的患者的第三代 EGFR-TKI转移性EGFRT790M 突变阳性 NSCLC，其疾病在 EGFR-TKI 治疗期间或之后进展是奥希替尼9291。

　　奥希替尼9291对EGFR有 T790M 突变的患者有效。在 AURA II 期扩展成分研究中接受奥希替尼9291治疗的 198 名 T790M 突变阳性 NSCLC 患者中，客观缓解率为 62%（95% CI，54%–68%），中位缓解持续时间（DoR）为 15.2个月（95% CI，11.3 个月至无法计算），中位无进展生存期 (PFS) 为 12.3 个月（95% CI，9.5-13.8 个月）。在比较奥希替尼9291与标准化疗的随机 III 期 AURA3 试验中，279 名 T790M 突变阳性 NSCLC 患者接受了奥希替尼治疗，中位 DoR 为 9.7 个月（95% CI，8.3-11.6 个月）。接受奥希替尼和化疗的患者通过盲法独立中央审查的中位 PFS 分别为 11.0 个月和 4.2 个月（风险比 [HR] 0.28；95% CI，0.20–0.38；p < .001）。

　　AURA3 中报告的与奥希替尼9291治疗相关的最常见 dAE 包括皮疹 (34%)、皮肤干燥 (23%) 和甲沟炎 (22%)；≥3 级皮疹很少见（1%），没有报告 ≥3 级干性皮肤。没有≥3 级事件的患者中有 13% 发生瘙痒。II 期临床试验记录了相似的比率；在奥希替尼9291的三项研究中，皮疹的发生率从 34% 到 41% 不等，据报道，不超过 1% 的患者出现 ≥3 级皮疹。奥希替尼9291治疗组的瘙痒发生率为 13%，指甲毒性（包括甲沟炎）为 22%–31%。总体而言，这些数字低于第一代和第二代 EGFR-TKI 报告的数字。迄今为止，唯一的头对头研究是 FLAURA，该研究在 556 名EGFR突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC 的初治患者中直接比较了奥希替尼9291与护理标准（第一代 TKI 吉非替尼或厄洛替尼）。FLAURA 的中位 DoR 为 17.2 个月（95% CI，13.8-22.0 个月），奥希替尼9291组为 8.5 个月（95% CI，7.3-9.8 个月）。研究者评估的中位 PFS（主要终点）分别为 18.9 个月，而接受奥希替尼9291和标准治疗的患者分别为 10.2 个月（疾病进展或死亡的 HR，0.46；95% CI，0.37-0.57；p < .001)。FLAURA 中 dAE 的发生率在两个治疗组中基本相似，但皮疹和痤疮除外，皮疹和痤疮在标准护理组 (78%；≥3 级，7%) 中比奥希替尼9291组更常见（ 58%；≥3 级，1%) 。

　　奥希替尼9291有两种活性代谢物 AZ7550 和 AZ5104，它们在血浆中循环的浓度约为母体浓度的 10%，并且与奥希替尼具有相似的抑制作用。AZ7550 的效力与奥希替尼9291相似，而 AZ5104 对外显子 19 缺失、T790M 突变体和野生型 EGFR 的效力高于奥希替尼9291，这可能部分解释了其 dAE。

　　总结了在两个机构接受奥希替尼9291的患者病例，以更好地评估 dAE 的趋势。对国立台湾大学医院 (NTUH) 和纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 的医疗记录进行了审查，以发现 NSCLC 患者被转诊至皮肤科医生以管理其与使用奥希替尼相关的 dAE。对于每个病例，提取以下数据：年龄、性别、疾病诊断、奥希替尼9291剂量和治疗线、dAE 特征、dAE 干预和 dAE 结果。根据 NCI-CTCAE 4.03 版对皮肤毒性进行分级。提供的所有数据都是描述性的。回顾性图表审查得到了 NTUH 研究和伦理委员会 (201309042RINB 和 201511047RINC) 和 MSKCC 机构审查委员会 (IRB #16‐458) 的批准。

　　NTUH 患者 (n = 34) 的中位年龄为 60.5 岁，其中 76% 为女性。其中，47% 曾接受过一次治疗，44% 曾接受过两次治疗，9% 接受过奥希替尼9291一线治疗。在 34 名患者中，注意到以下皮肤毒性：10 名患者（29%）出现短暂的痤疮样皮疹，其中 1 名患者出现 ≥3 级痤疮样皮疹；10 例（29%）患者出现瘙痒，其中 1 例患者出现 ≥3 级瘙痒；13 名患者（38%）出现干燥症或干燥性湿疹；11 名患者（32%）发生甲沟炎和甲沟炎，其中 5 名患者出现≥3 级甲沟炎。MSKCC 患者（n = 18）的中位年龄为 63 岁，其中 89% 为女性；所有患者均接受过至少一种先前的治疗。该组的皮肤毒性均为≤2级，包括6名患者（33%）出现痤疮样皮疹，5名患者出现瘙痒（28%），15名患者出现干燥（83%），2名患者出现甲沟炎（11%）。总之，52 名患者的常见皮肤毒性包括痤疮样皮疹 (31%)、瘙痒 (29%)、干燥症 (54%) 和甲沟炎 (25%)。≥3 级事件的发生率很低。

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