PD1和奥希替尼(osimertinib)治疗常见严重的免疫相关不良事件

　　并发程序性死亡配体 1 (PD-(L)1) 加奥希替尼（osimertinib）与表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的严重免疫相关不良事件 (irAE) 相关。既然 PD-(L)1 抑制剂已常规用作辅助和一线治疗，那么在使用奥希替尼之后序贯 PD-(L)1 抑制可能会变得更加频繁，并且具有不可预见的严重毒性。

　　方法

　　我们确定了接受 PD-(L)1 阻断剂和 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的EGFR突变 NSCLC 患者，无论药物或给药顺序如何（总n= 126）。审查患者记录以确定严重（NCI-CTCAE v5.0 3-4 级）毒性。

　　结果

　　15% [41 人中有 6 人，95% 置信区间 (CI) 7% 至 29%] 在接受连续 PD-(L)1 阻断后随后接受奥希替尼治疗的所有患者中发生了严重的 irAE。严重 irAE 在先前 PD-(L)1 阻断后 3 个月内开始使用奥希替尼的患者中最常见（21 人中有 5 人，24%，95% CI 10% 至 45%），而>3-12 个月（1 8, 13%, 95% CI 0% 至 50%), >12 个月 (0 of 12, 0%, 95% CI 0% 至 28%)。相比之下，在接受奥希替尼后继以 PD-(L)1（0 of 29，95% CI 0% 至 14%）或 PD-(L)1 继以其他 EGFR-TKI（阿法替尼）治疗的患者中未发现严重 irAE或厄洛替尼, 0 of 27, 95% CI 0% to 15%)。IrAE 发生在奥希替尼后 20 天的中位发病时间（范围 14-167 天）。所有患有 irAE 的患者都需要使用类固醇，大多数需要住院治疗。

　　结论

　　PD-(L)1 阻断继以奥希替尼（osimertinib）与严重 irAE 相关，并且在最近接受 PD-(L)1 阻断的患者中最为常见。当奥希替尼先于 PD-(L)1 阻断或 PD-(L)1 后继用其他 EGFR-TKI 时，未观察到 irAE。这种关联似乎是奥希替尼特有的，因为在使用其他 EGFR-TKI 时没有发生严重的 irAE。

　　我们发现连续使用 PD-(L)1 阻断剂和奥希替尼（osimertinib）与严重的 irAE（肺炎和结肠炎）相关。重要的是，这似乎是奥希替尼（osimertinib）与 PD-1 阻断剂之间的药物特异性而非类别特异性相互作用，导致出现的严重 irAE。毒性似乎与最后一剂 PD-(L)1 阻断剂暂时相关，通常在开始使用奥希替尼的几周内出现。需要意识到这种潜在的相互作用，以尽量减少无意的毒性，并确定为晚期肺癌患者最佳选择和排序可用疗法的策略。

　　随着新诊断非小细胞肺癌患者的治疗选择越来越广泛，一线治疗的最佳方法以及如何整合常规分子检测需要深思熟虑。如果在初次就诊时无法立即获得肿瘤学家的分子结果，则在等待结果时，可能会开始使用或不使用化疗的 PD-(L)1 阻断，并计划在出现以下情况时改用奥希替尼在转移性疾病患者中发现了EGFR突变。在局部晚期、不可切除的 III 期疾病中，所有 NSCLC 患者均可接受 durvalumab 作为标准做法，无论EGFR状态。这些方法可能对未来在EGFR突变 NSCLC患者中使用奥希替尼的安全性产生重要影响。如果随后开具奥希替尼处方，应密切监测患者的 irAE，特别是如果自上次 PD-L1 阻断后间隔小于 3 个月。

　　我们的经验与之前关于联合使用 PD-(L)1 抑制剂和 EGFR-TKI 的报道一致。以摘要形式报告，TATTON（同时使用 durvalumab 加奥希替尼）显示 38% (13/34) 和 15% (5/34) 接受联合治疗的患者分别经历任何级别和 3-4 级间质性肺病.这种严重 irAE 的发生率反映了我们发现的发生率。与肺癌患者常见的情况一样，我们的报告中还有其他不确定的肺部事件不能被明确判定为 irAE，因此严重 irAE 的实际发生率可能高于此处报告的。在任何情况下，发生率都远高于之前使用奥希替尼 (4% 或 PD-(L)1 抑制剂 (3% )，因此在这项研究和其他类似研究中停止了注册。我们报告中描述的毒性表明，不仅需要谨慎使用 PD-(L)1 阻断剂和奥希替尼的同时治疗。此外，需要认识到毒性不仅限于肺炎，还可能影响其他器官。

　　最近对食品和药物管理局不良事件报告系统数据库的分析发现，使用 nivolumab 和 EGFR-TKI 与肺炎相关（25%，18/70），主要是在日本患者中。相比之下，我们的经验表明，这种关联可能与任何 PD-(L)1 抑制剂和奥希替尼的序贯使用特别相关，并且与特定种族的患者没有明显关联。厄洛替尼加阿特珠单抗和厄洛替尼加纳武利尤单抗的近期研究未显示 PD-(L)1 抑制剂 + 厄洛替尼联合治疗的过度毒性或肺炎。与这些其他研究一致，我们发现连续 PD-(L)1 阻断和厄洛替尼后没有 3 级或 4 级毒性。

　　由于抗 PD-(L)1 抗体的受体占据时间延长（持续数月），治疗的特定顺序和时间是 irAE 风险的重要决定因素。相比之下，奥希替尼（osimertinib）的半衰期相对较短（T1/255 小时），因此预计最初的奥希替尼随后随后的抗 PD-(L)1 不会有实质性的重叠暴露。事实上，在接受奥希替尼治疗后接受抗 PD-(L)1 治疗的患者中，我们没有观察到明显的毒性，而且我们在 PD-(L)1 抗 PD-(L) 治疗间隔 1 年后也没有观察到毒性。 1 疗法和奥希替尼。抗 PD-(L)1 抗体的受体占有率也可能因患者而异，这可能解释了为什么我们确实观察到了一个晚期 irAE（最后一次 PD-(L)1 后 >6 个月）。

　　我们的报告强调在选择 NSCLC 患者的初始治疗时需要深思熟虑。我们建议在考虑在最近接受 PD(L)-1 阻断剂治疗的患者中使用奥希替尼（osimertinib）时要谨慎。提供者应该意识到这种临床环境中 irAE 的高频率，这不仅限于肺炎。这些毒性似乎在奥希替尼开始后迅速出现，需要立即识别以便进行适当治疗。如果在短时间内从 PD-(L)1 抑制到 EGFR-TKI 治疗进行测序，则应密切监测患者，厄洛替尼的使用可能是一种潜在的替代方案。测试抗 PD-(L)1 抗体的受体占有率可能有助于确定何时启动 EGFR-TKI 是安全的。

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