HNSCC对厄洛替尼(Erlotinib)治疗异常反应的机制

　　随机临床试验表明，表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂对未经选择的头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者没有益处。然而，一名 IVA 期 HNSCC 患者接受了 13 天的新辅助厄洛替尼（Erlotinib）治疗，并经历了近乎完全的组织学反应。

　　确定 HNSCC 对厄洛替尼治疗异常反应的机制。

　　在机会窗口临床试验中接受厄洛替尼单药治疗的单一局部晚期 HNSCC 患者（计划接受原发性癌症手术的患者使用研究药物进行短暂治疗）。在四级护理学术医疗中心对预处理肿瘤和生殖系患者样本进行了全外显子组测序，并通过实验研究了一种候选体细胞变异体以介导厄洛替尼反应。

　　厄洛替尼（Erlotinib）单药治疗的简短疗程，然后进行手术切除。

　　确定可能有助于对厄洛替尼产生异常反应的治疗前肿瘤体细胞改变。在识别出肿瘤体细胞变异体后，提出了关于在含有患者肿瘤体细胞变异体MAPK1E322K 的临床前模型中增强厄洛替尼反应的假设。

　　结果

　　在预处理肿瘤 DNA 中未观察到EGFR改变。矛盾的是，肿瘤具有激活的MAPK1E322K 突变（等位基因分数 0.13），它预测EGFR突变肺癌中的 ERK 激活和厄洛替尼耐药性。与野生型MAPK1细胞相比，具有MAPK1E322K的 HNSCC 细胞表现出增强的 EGFR 磷酸化和厄洛替尼敏感性。

　　结论和相关性

　　在 HNSCC 中选择性使用厄洛替尼（Erlotinib）可能会通过精确的肿瘤学方法得到通知。

　　我们确定了一名 IVA 期 HNSCC 患者，他对 13 天的新辅助厄洛替尼（Erlotinib）疗程有异常反应。这种反应发生在激活体细胞MAPK1E322K 突变的背景下，因此特别值得注意的是MAPK1扩增或激活预测了临床前癌症模型中的厄洛替尼耐药性（而不是敏感性）。然后我们证明，与野生型MAPK1相比，EGFR 和下游通路成员在含有MAPK1 E322K 的 HNSCC 细胞中显示出增加的激活。细胞。我们推测 EGFR 依赖性可能是由于激活的 Erk 介导的该患者肿瘤中 EGFR 配体产生的增加所致。据报道，由于 Erk 激活导致支气管上皮细胞的双调蛋白水平升高，并且高水平的双调蛋白与对 EGFR TKI 的反应有关。

　　尽管仅在单个患者中观察到，但这一发现可能具有重要的临床意义。这种类型的基因组事件不会以足够的频率发生，以影响未选择的 HNSCC 患者中以厄洛替尼为导向的 2/3 期研究的结果。相反，这个案例突出了临床相关癌症基因的“长尾”的潜在贡献，这些基因可能在某些患者中被证明是可行的。

　　这项研究还证明了同一基因的不同激活改变如何导致对同一疗法的临床不同反应。2 种不同 ERK 激活机制（点突变或扩增）的作用在临床上可能不等效。这一结果表明，更广泛的精准肿瘤学工作有望将基因组学与临床注释病例联系起来，从而可以快速识别和研究表型与基因型之间的关系。为此，尚不清楚这种MAPK1E322K 突变是否有助于其他肿瘤类型（例如宫颈癌）或抗体介导的 EGFR 抑制（例如西妥昔单抗）对厄洛替尼治疗的相似敏感性。这将需要在其他研究中进行评估。

　　这项研究存在局限性。首先，虽然对短暂厄洛替尼治疗的反应程度令人印象深刻，但厄洛替尼（Erlotinib）或手术对反应持续时间的相对贡献无法明确确定。此外，虽然MAPK1E322K 的强制过表达确实增加了MAPK1缺失的 HNSCC 细胞中厄洛替尼的敏感性，但MAPK1E332K 突变对厄洛替尼敏感性的影响是适度的。这里检查的临床前模型并非来自该患者的肿瘤；因此，它们可能是通过不同的致癌途径产生的，或者存在额外的改变，从而混淆了厄洛替尼敏感性的研究。相反，患者的异常反应可能因其他躯体改变而增强。重要的是，尽管实验研究并未完全对患者肿瘤的精细厄洛替尼敏感性进行表型复制，但结果跟踪了患者的反应并反驳了MAPK1E332K 会赋予厄洛替尼耐药性的预期。

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