特罗凯/厄洛替尼辅助治疗的EGFR阳性肺癌患者的DFS有所改善

　　鉴于表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂在晚期EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的关键作用，我们在EGFR突变早期 NSCLC 患者中测试了辅助特罗凯/厄洛替尼。

　　材料和方法

　　在这项开放标签的 II 期试验中，切除 IA 至 IIIA 期（美国癌症联合委员会分期系统第 7版）EGFR突变 NSCLC 的患者在标准辅助化疗后接受特罗凯/厄洛替尼 150 mg/天治疗 2 年或不用放疗。该研究针对 100 名患者设计，旨在证明 2 年无病生存期 (DFS) 大于 85% 的主要终点，比历史数据提高了 76%。

　　结果

　　从 2008 年 1 月到 2012 年 5 月，患者（N = 100）在七个地点登记；13% 患有 IA 期疾病，32% 患有 IB 期疾病，11% 患有 IIA 期疾病，16% 患有 IIB 期疾病，28% 患有 IIIA 期疾病。毒性是厄洛替尼的典型特征；没有 4 级或 5 级不良事件。40% 的患者需要将厄洛替尼的剂量减少到每天 100 毫克和 16% 到每天 50 毫克。69% 的患者达到了预期的 2 年疗程。中位随访时间为 5.2 年，2 年 DFS 为 88%（I 期 96%，II 期 78%，III 期 91%）。未达到中位 DFS 和总生存期；5 年 DFS 为 56%（95% CI，45% 至 66%），5 年总生存率为 86%（95% CI，77% 至 92%）。40 名患者疾病复发，厄洛替尼治疗期间仅有 4 例复发。停止厄洛替尼后，中位复发时间为 25 个月。在接受再活检的复发患者中（n = 24；60%），只有一名患者检测到 T790M 突变。大多数复发患者接受厄洛替尼治疗（n = 26；65%），中位持续时间为 13 个月。

　　结论

　　与历史基因型匹配的对照相比，接受特罗凯/厄洛替尼辅助治疗的EGFR突变 NSCLC患者的 2 年 DFS 有所改善。接受厄洛替尼辅助治疗的患者很少复发，复发后再次接受厄洛替尼治疗的患者经历了持久的获益。

　　这项在切除的早期EGFR突变 NSCLC 患者中进行辅助特罗凯/厄洛替尼的前瞻性试验表明，大多数患者依从性好，并且能够完成长达 2 年的治疗。SELECT 试验中 88% 的 2 年 DFS 是有希望的，并且超过了一个大型回顾性队列，该队列切除了未接受辅助 EGFR TKI 的早期EGFR突变 NSCLC 患者。我们的结果还值得注意的是复发率低（4%），而积极服用辅助 TKI 以及辅助厄洛替尼的长度与复发的可能性之间存在显着的反比关系。所有这些数据表明，辅助厄洛替尼可能会延迟EGFR患者的复发- 突变 NSCLC 和治疗时间可能与结果有关。

　　靶向治疗作为癌基因驱动癌症的辅助治疗在其他疾病中得到了很好的证实。内分泌治疗已用于激素受体阳性乳腺癌数十年，其更有效和更长的治疗持续时间导致更长的生存时间。使用单克隆抗体曲妥珠单抗或最近使用 HER2 TKI 来那替尼的 HER2 定向辅助治疗是HER2扩增型乳腺癌的标准治疗，因为 DFS 和 OS 均有所改善。在可能与EGFR突变 NSCLC最接近的类比中，在KIT中使用辅助伊马替尼- 突变 GI 间质瘤首先显示可改善 DFS，治疗 1 年，然后延长治疗至 3 年可改善 OS。

　　这些研究结果与先前在更广泛的 NSCLC 人群中进行的试验的EGFR突变人群以及EGFR突变亚组的回顾性数据一致。BR.19 辅助吉非替尼试验仅确定了 15名EGFR突变 NSCLC 患者，而 IFCT-0801 TASTE 试验仅治疗了 7 名辅助厄洛替尼患者，这太少而无法得出疗效结论。随着 EGFR TKI 在晚期疾病中的广泛使用，这些药物已在标签外辅助设置中提供。在纪念斯隆凯特琳 (Memorial Sloan Kettering) 的一项回顾性队列研究中，167 名完全切除的 I 至 III 期 NSCLC 患者伴有EGFR鉴定出突变，其中 56 人接受了厄洛替尼辅助治疗。接受围手术期 EGFR TKI 的患者报告的 2 年 DFS 为 89%，而未接受的患者为 72%，观察到的风险比为 0.53 (P= .06)，尽管比例要高得多。治疗组与对照组的 II 期和 III 期疾病患者（77%对31%）。有趣的是，2012 年纪念斯隆凯特琳队列的更新显示接受辅助 TKI的EGFR突变亚组的长期 DFS 。估计的 5 年 DFS 约为 55%，与 SELECT 中看到的 56% 相当。

　　在我们的研究进行期间，两项 III 期试验正在进行中，并已被报道。特罗凯/特罗凯治疗辅助 NSCLC 随机双盲试验(RADIANT) 试验研究了 2 年辅助厄洛替尼与安慰剂对已切除的 NSCLC 患者的疗效杂交分析。在总体意向治疗人群中，两组的 PFS 或 OS 没有差异。在这项随机对照试验中计划对EGFR突变状态进行回顾性检测，但 973 名患者中只有 161 名被发现患有EGFR-突变肿瘤，并且统计数据并非旨在直接比较该亚组内的结果。尽管如此，在接受厄洛替尼治疗的EGFR突变组和安慰剂治疗组之间观察到中位 DFS 无显着但有临床意义的差异（46.4 个月vs28.5；风险比，0.61；95% CI，0.38 至 0.98；P= .039）。在 RADIANT 中，厄洛替尼治疗组的 2 年 DFS 为 89%，这与我们的 SELECT 结果相似。

　　总之，早期EGFR突变 NSCLC患者术后 2 年辅助特罗凯/厄洛替尼和标准辅助治疗导致 2 年 DFS 率高于历史对照组。复发通常对厄洛替尼再治疗仍然敏感。正在进行和未来的随机试验将正式定义辅助 EGFR TKI 在这种情况下的临床益处。微信扫描下方二维码了解更多：