泰瑞沙/奥希替尼耐药的潜在机制

　　泰瑞沙/奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，已在对早期 EGFR-TKI 耐药的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出显着的临床益处。获得了 T790M 突变。我们研究的目的是确定对奥希替尼耐药的潜在机制，并将其与临床结果相关联。

　　方法

　　我们回顾性分析了在 2017 年 3 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间接受奥希替尼治疗的晚期 NSCLC 患者对先前 EGFR-TKI 的 T790M 突变获得性耐药。具有前奥希替尼和耐药发展后的配对分子数据的患者，这些数据未得到证实小细胞肺癌 (SCLC) 转化，被包括在分子分析集中。

　　结果

　　在分子分析集中评估的 49 名患者中，24 名患者保持 T790M 突变，而 25 名患者表现出 T790M 缺失。49 名患者中有 27 名发现分子修饰，包括 EGFR 获得性突变（C797S、C796S、G796S、V802I、V834L、E758D 和 G724S）、非 EGFR 依赖性突变（PIK3CA、ALK、BRAF、KRAS 和 TP53）、EGFR 扩增和MET扩增。在数据截止时，T790M 保留组的中位无进展生存期 (PFS) 为 9.3 个月，而 T790M 丢失组为 7.8 个月（P  = 0.053）。具有 EGFR 依赖性耐药机制的患者（13.5 个月）的中位 PFS 显着长于具有替代途径激活的患者（8.2 个月；P  = 0.012）。

　　结论

　　该研究揭示了晚期 NSCLC 患者对泰瑞沙/奥希替尼耐药的异质机制及其与临床结果的关联。维持 T790M 突变或具有 EGFR 依赖性耐药机制的患者具有更长的临床结果益处。

　　耐药性是靶向癌症治疗的主要挑战。多项研究报道了对第三代EGFR-TKI泰瑞沙/奥希替尼耐药的机制，包括C797S突变、EGFR扩增、旁路激活、表型转化等。我们的数据补充了这些发现，提供了额外的中国数据设置、各种分子修饰的关联以及可能的耐药机制的临床结果。

　　27 名患者已确定推定的基因组耐药机制。我们发现 EGFR C797S 突变是我们研究中对泰瑞沙/奥希替尼常见的耐药机制，并且都与 T790M 突变在顺式中同时存在。在约 20-30% 的奥希替尼获得性耐药病例中检测到这种突变，并且当 C797S以 T790M 突变顺式进行时，对多种 EGFR-TKI 耐药，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼。无论 T790M 突变状态如何，阿法替尼和西妥昔单抗的组合在对 EGFR-TKI 产生获得性耐药的患者中显示出有希望的临床活性和可控的安全性，这可能会克服这种 EGFR 三重突变。其他EGFR依赖性耐药机制的治疗策略研究还很缺乏，需要进一步研究。IMpower 150 研究中化疗、贝伐单抗和阿特珠单抗的组合对于 EGFR 突变、先前 EGFR-TKI 失败的患者来说是有希望的。不依赖EGFR的耐药机制主要是旁路激活，且大多与T790M突变互斥，提示联合治疗的可能性。MET 扩增是一种常见的耐药机制，发生率为 10-30%。据报道，在临床环境中，泰瑞沙/奥希替尼治疗进展后，EGFR-TKI 和克唑替尼的组合对获得性 MET 扩增有效。还报道了 RAS-MAPK 通路的激活，例如 KRAS 突变和 BRAF 突变。在对奥希替尼产生耐药性后，MEK 或 BRAF 抑制剂的组合可能会挽救这种机制。在我们的研究中，三名患者在奥希替尼耐药后检测到 NGS 阴性结果，这可能是由于肿瘤负荷相对较低，血浆样本中 ctDNA 水平较低。

　　T790M-loss 和 T790M-retain 是 PD 时的两种基本模式。正如先前报道的那样，在我们的研究中，超过一半的患者观察到 T790M 丢失，主要与旁路激活的发展同时发生，并且可能与早期对奥希替尼的耐药性有关。我们发现保留 T790M 的患者对奥希替尼的临床结果（包括 PFS 和 TD）优于 T790M 丢失的患者。由于 T790M 缺失的患者更可能与旁路激活的发展相关，因此在我们的研究中，旁路激活的患者队列的结果同样比具有 EGFR 依赖性耐药机制的患者更差。以前没有详细报道过旁路激活与奥希替尼治疗临床结果的关联。永和等人分析了 MET 扩增和生存结果的相关性，旁路激活的临床结果需要进一步探索。

　　在分子分析组之外，四名患者在泰瑞沙/奥希替尼耐药后发生了 SCLC 转化。据报道，在从第一代到第三代 EGFR-TKI 进展的 3 ~ 14% 的患者中，SCLC 转化是一种获得性耐药机制。确认 SCLC 转化后，推荐铂类依托泊苷方案。

　　总之，泰瑞沙/奥希替尼失败后的分子再分析对于指导个性化后续治疗选择具有重要的临床效用。需要对新型或联合疗法进行进一步研究，以克服对奥希替尼的耐药性。微信扫描下方二维码了解更多：