多吉美/索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的预后

　　多吉美/索拉非尼已被证明可有效治疗晚期 HCC，并且自 2009 年在日本发布以来一直是标准疗法。然而，由于反应率低，更积极的联合治疗已被用作多模式策略。本研究旨在确定多吉美/索拉非尼单药和联合经动脉化疗栓塞术 (TACE) 治疗晚期 HCC 的疗效。

　　方法：

　　所有在关东罗赛医院开具多吉美/索拉非尼处方的不可切除晚期 HCC 患者均被纳入研究。对单独使用索拉非尼或与 TACE 联合治疗的患者进行五年总生存率 (OS) 的估计。进行多变量和单变量回归分析以确定影响 OS 的因素。还进行了使用倾向得分匹配和逆概率权重的分析。

　　结果：

　　截至 2018 年 6 月，共有 46 名患者接受了多吉美/索拉非尼治疗。TACE 联合组的索拉非尼总剂量较高（70900 mg 对比 24000 mg 对比单独索拉非尼），尽管相对剂量强度较低（11.7%分别为 17.6%）。使用 Kaplan-Meier 方法估计的 5 年生存预后在索拉非尼联合 TACE 治疗的患者中比索拉非尼单独治疗的患者更长（36.3% 对 7.7%）。在单变量和多变量分析中，联合 TACE 是唯一与改善 OS 相关的因素。在倾向评分匹配的病例中，联合 TACE 的风险率为 0.067（95% CI 0.091-1.128）。

　　结论：

　　目前有一系列可用的治疗选择，重要的是确定不同多模式策略（例如索拉非尼联合 TACE）对不可切除 HCC 患者的疗效。

　　在晚期 HCC 患者中进行的几项临床试验已经检查了多吉美/索拉非尼与其他方式联合使用的效果，包括 TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）、化疗和其他分子靶向剂。虽然这些研究倾向于显示良好的预后，但仍然没有关于多模式治疗策略的严格建议（Marrero 等人，2018 年）。

　　在本研究中，使用所有病例，多吉美/索拉非尼联合 TACE 均有效且优于单独索拉非尼治疗。在单变量和多变量分析中，联合 TACE 是唯一与改善 OS 相关的因素。虽然倾向评分匹配后统计学意义消失，但生存曲线显示预后明显良好，MST与TACE联合改善。只有16个匹配病例，占参与者总数的34%，因此分析的统计功效较低。

　　与 TACE 组相结合的长期存活的可能机制可归纳为三点。

　　首先，我们不得不提到肿瘤血管生成的机制。START 试验的结果表明，多吉美/索拉非尼可增强 TACE 的疗效。接受联合治疗的患者使用索拉非尼治疗的时间更长，这可能是由于更好的反应率和更长的生存时间。这一发现表明 TACE 和索拉非尼对治疗结果有额外的好处；即，由于索拉非尼的血管生成作用，TACE 的肿瘤减灭作用与局部缺血的缓解相结合。共识是 TACE 诱导缺血或缺氧变化，导致存活的癌组织中血管内皮生长因子 (VEGF) 活性增加。另一方面，索拉非尼针对肿瘤发展和进展中的几个核心过程。具体来说，它能够抑制 VEGF 信号通路的酪氨酸激酶以减少肿瘤血管生成和 RAF 激酶，这与抑制 MAPK/ERK 通路导致细胞增殖减少有关。它还导致线粒体功能障碍和降低 NAD 和三磷酸腺苷 (ATP) 水平，从而调节癌细胞生长所必需的关键细胞过程。因此，在 TACE 中使用强效多激酶抑制剂（如索拉非尼）可能会限制肿瘤的增殖、促血管生成行为，同时抑制 TACE 后促血管生成因子的激增。

　　其次，我们可以从癌症中的微RNA（miRNA）的角度来论证。据报道，miRNAs可以调节细胞中超过60%的蛋白质编码基因。miRNA 表达降低与致癌靶基因表达增加之间的关系变得明显，表明 miRNA 具有肿瘤抑制功能。关于 HCC，已经报道了 miRNA 的异常调节，并且一些研究表明 miRNA 参与多药耐药与预后不良有关。据报道，BCLC-C HCC 患者的高血清 miR-181a-5p 水平伴有 OS。在进行的 TACE 病例中，miR-200a 水平是与 HCC 结果相关的独立预后因素。MicroRNA-221 与索拉非尼患者的不良预后相关。也有人说，长期接触索拉非尼会导致上皮-间质转化，HIF-1 的失调与索拉非尼抗性有关，已知通过增强血管生成引发缺氧环境。

　　总之，miRNA 在靶向参与不同但内插途径的特定基因方面发挥着重要作用：因此，TACE 和多吉美/索拉非尼可能通过各种复杂的 miRNA 异常调节来影响 HCC 的预后。

　　总之，接受长期多吉美/索拉非尼联合 TACE 治疗的患者预后良好。在相对早期阶段对 HCC 使用合适的多模式策略可能有助于提高治疗效果。

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