在 T790M 阳性肿瘤中，在第一代或第二代 EGFR TKI 后进展后，与化疗相比，二线奥希替尼显示出显着疗效（中位 PFS：10.1 个月 vs 4.4 个月；HR，0.30（95% CI，0.23-0.40） ,P < 0.001)。在 LUX-Lung 7 试验中，停用阿法替尼（afatinib）后接受第三代 EGFR TKI（奥希替尼（10.3% 的患者）或奥穆替尼（3.4%））的患者的 3 年 OS 率高达 90%。然而，鉴于 FLAURA 研究的近期阳性结果显示，与第一代 TKI 相比，一线奥希替尼在EGFRm+ NSCLC 患者中的疗效有所提高，以及随后奥希替尼在这种情况下的批准，EGFR TKI 最合适的排序以获得最佳益处尚不清楚。与第一代 TKI 相比，第二代和第三代 TKI 的 PFS 显着延长，而第三代 TKI 奥希替尼与第一代 TKI 相比，表现出更好的 OS。虽然对第一代和第二代 TKI 耐药的主要机制已明确定义，但对奥希替尼的获得性耐药机制更加异质，包括EGFRC797S、获得性 KRAS 和可靶向基因融合。
这些数据表明，在出现 T790M 介导的耐药性的 >60% 的患者中，保留奥希替尼作为二线使用可能会优化净生存获益。近期一项全球非介入性研究的数据支持了这一点，该研究在真实世界环境中接受顺序阿法替尼和奥希替尼的EGFRm+ NSCLC 患者，显示治疗失败的中位时间为 28.1 个月（90% CI，26.8-30.3）和中位 OS 为 41.3 个月（90% CI，36.8-46.3）。此外，还显示 MET 扩增与 T790M 突变共存，表明奥希替尼与 MET 抑制剂的组合可能对此类患者有益。这种测序策略的批评者会注意到，首先，由于死亡或体能状态恶化等原因，许多患者在使用一线 EGFR TKI 时会出现疾病进展，并且无法接受二线治疗。事实上，据报道，在获得性耐药患者中停用厄洛替尼或吉非替尼会导致快速进展（疾病发作）。
在 FLAURA 试验中，12% 的接受奥希替尼治疗的患者和 17% 接受第一代 EGFR TKI 治疗的患者在未开始二线治疗的情况下死亡。其次，不可能前瞻性地预测哪些患者会出现 T790M 并因此受益于这种测序策略。一项研究发现，在 20 名 EGFR TKI 初治患者中，L858R 肿瘤内的新 T790M 突变比 Del19 肿瘤内更频繁，而在奥希替尼 AURA 扩展和 AURA2 试验中对 EGFR TKI 预处理患者的突变分析检测到 T790M 突变的比例更高Del19 突变的患者与 L858R 的患者。使用第一代或第二代 EGFR TKI 进展后未出现 T790M 的患者可能会更好地使用奥希替尼作为一线治疗，其显示所有 EGFR TKI 中最长的中位 PFS 为 18.9 个月（由研究者评估审查）在 FLAURA 试验中。
与 T790M 阳性肿瘤相比，T790M 阴性获得性耐药患者的后续治疗选择不太明确，这反映了已确定的多种可能的耐药机制。目前，这些肿瘤的标准治疗是铂类双药化疗。然而，其他几种靶向治疗和组合正在这种情况下进行研究。在 MET 扩增的肿瘤中，MET 抑制剂与 EGFR TKI 一起使用已显示出初步疗效。其他方法包括阿法替尼与 EGFR 抗体或贝伐单抗的组合，这些方法已显示出前景，但有些可能与相当大的治疗相关毒性相关。此外，包含检查点抑制剂的新组合可能对 T790M 阴性获得性耐药的患者有效。IMPOWER 150 试验的最新结果表明，无论 PD-L1 表达和EGFR或ALK基因改变状态如何，atezolizumab、贝伐单抗和化疗的组合对 NSCLC 患者有效。这种组合在接受过 EGFR TKI 治疗的EGFRm+ NSCLC患者中进行了评估，这些发现可能转化为具有 T790M 阴性获得性耐药的EGFR m+ NSCLC 的更具体的设置。
最后，与阿法替尼转为二线治疗相比，在放射学进展后继续 EGFR TKI 治疗可能有助于维持一些对一线 EGFR TKI 耐药的患者的临床获益。这种方法可能有助于避免疾病快速进展以及治疗停止后疾病相关症状的恶化（反弹性肿瘤复发），如前所述，这种情况可能发生在一些患者停用 EGFR TKI 后。事实上，一项分析发现，停止厄洛替尼/吉非替尼治疗的 14/61 名患者 (23%) 经历了疾病发作（定义为因疾病进展而住院或死亡），停止 EGFR TKI 后疾病发作的中位时间为 8天。更多详情可咨询下方微信。
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