帕博西尼/哌柏西利治疗ER+乳腺癌的临床反应

　　该研究的目的是测试新辅助帕博西尼/哌柏西利治疗的疗效，并评估其对细胞周期停滞的影响以及治疗前后 EndoPredict (EP) 评分的变化。组织学证实为 ER+ve、HER2-ve 浸润性乳腺癌、≥2cm 的绝经后妇女参加了一项开放标签、单臂研究。20 名符合条件的患者在手术前接受了每天 2.5 mg 的来曲唑和每天 125 mg 的帕博西尼/哌柏西利共 3 周，重复周期共 16 周（4 个周期）。主要终点是临床反应率（cRR）和术前内分泌预后指数（PEPI）。次要终点是对收集到的肿瘤样本进行病理反应和基因表达检测以及 EP 检测。获得了以下结果。17 名患者表现出 50% 或更多的临床反应，包括 8 个完整响应和 9 个部分响应。面积明显减少（P < 0.0001) 和癌症的体积 (P = 0.017)。一名患者达到病理完全缓解（pCR）；所有癌症在治疗后都降级了。Ki67 (P = 0.044) 和 EP 分数 (P < 0.0001) 治疗后显着降低。相对基因表达水平分析表明，所有增殖基因IL6ST和RBBP8在帕博西尼/哌柏西利治疗后均降低。发现 6 名中等风险评分患者和 3 名高 PEPI 风险评分患者的 EPclin 评分较低。所有具有高 PEPI 复发风险评分的患者均具有高 EPclin 评分。总之，新辅助来曲唑联合帕博西尼/哌柏西利证明了有效的临床反应。与 PEPI 相比，EPclin 可能是评估新辅助治疗后预后的更好参数。

　　帕博西尼/哌柏西利是一种口服 CDK4/6 抑制剂，当与芳香酶抑制剂或氟维司群联合使用时，可用于治疗 ER 阳性和 HER2 阴性转移性乳腺癌。我们的研究表明，联合治疗也可能在新辅助治疗中发挥作用。临床反应率为85%，其中40%为完全反应。超声反应率为70%，高于预期的50%。所有癌症在组织学评估中均被降级，一名患者出现 pCR，这在新辅助激素治疗后并不常见。

　　在最近一项将帕博西尼/哌柏西利和阿那曲唑联合的新辅助试验中，cRR 为 67%，完全缓解率略低。其主要终点是 C1D15 活检的完全细胞周期停滞，定义为 Ki67 2.7%。之所以选择这个生物学终点，是因为先前发现新辅助治疗中 Ki67 水平的增加与长期复发风险的增加有关。87% 的帕博西尼/哌柏西利患者群体实现了完全的细胞周期停滞；然而，Ki67 水平在术前冲洗 4 周后反弹。

　　在我们的研究中，观察到了类似的发现。在同意 C1D15 活检的 7 名患者中，有 5 名患者表现出完全的细胞周期停滞。然而，这仅在 40% 的患者在手术时观察到，经过短暂的冲洗后，表明 Ki67 水平出现反弹。尽管如此，治疗后的 Ki67 值在统计学上低于治疗前的水平。

　　为了寻找新辅助激素治疗后预后的替代生物标志物，组织样本进行了 EP 测试，该测试基于增殖和 ESR1 信号/分化相关癌基因的表达水平分析了无病生存率。EP 测试基于基因分析 (RT-PCR) 而不是 Ki67 蛋白表达的免疫组织化学 (IHC) 分析。这将减少 IHC 染色的内在限制。三种增殖基因（ BIRC5、UBE2C和DHCR7）表达水平的测量)，使 EP 成为比使用 IHC 单独测量 Ki67 蛋白更可靠和客观的测试。EP 测试还提供了细胞周期停滞的替代分析，并减少了 Ki67 反弹在洗脱期间的影响。该测试是在核心活检和手术样本上进行的。

　　我们发现治疗后EP评分显着降低。这尤其与增殖基因 IL6ST 和 RBB8P 水平的降低有关。虽然预计该治疗将对增殖产生影响，但 IL6ST 的变化表明该组合的效果也可能与免疫信号传导有关。IL6ST 被认为在细胞因子-受体相互作用中发挥重要作用，这是一种与淋巴血管侵袭相关的丰富途径。它也是其他四种被鉴定为可预测对芳香酶抑制剂治疗反应的基因之一。RBBP8 基因编码视网膜母细胞瘤结合蛋白 8。它存在于直接与视网膜母细胞瘤蛋白 (RB1) 结合的几种蛋白质中，RB1 调节细胞增殖的 G1/S 转换。RB1 也通过抑制 CDK4/6 受到 帕博西尼/哌柏西利的影响。因此，RBBP8和 EP 的测量可能是化合物反应的有用替代物。这将需要更大规模的临床试验和进一步的转化研究来验证。

　　一致性分析表明，PEPI 高危组与 EPclin 高危组相关性良好。但其他 9 名 PEPI 中危或高危患者实际上是 EPclin 低危患者。由于该测试主要在增殖分数的分析上有所不同，因此在冲洗过程中 Ki67 的反弹可能是差异的关键原因。应进行更大样本量和更长随访期的进一步研究，以评估 EPclin 是否可以替代 PEPI 作为新辅助激素治疗后预后的替代标志物。

　　良好的反应与严重的帕博西尼/哌柏西利不良事件无关，除了在四个治疗周期期间出现的无发热中性粒细胞减少症。3 级或 4 级中性粒细胞减少症并不少见，需要减少或中断剂量。有趣的是，这在第一个周期之后更频繁地发生并持续到第四个周期。微信扫描下方二维码了解更多：