阿昔替尼(Axitinib)在各种组织学亚型晚期甲状腺癌患者中的试验

　　阿西替尼（Axitinib）是一种有效的、选择性的第二代血管内皮生长因子受体抑制剂，在一项 II 期研究中显示出对晚期甲状腺癌的活性。我们报告了该研究更新的总生存期和药代动力学/药效学 (PK/PD) 分析。

　　方法

　　任何组织学的晚期甲状腺癌患者 (N= 60) 对于碘 131 (131I) 未能控制疾病或131I 不适合治疗的患者，每天两次给予阿西替尼 5 mg。评估了客观缓解率（主要终点）、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、安全性和 PK/PD 关系。

　　结果

　　客观反应率为 38 % [23 部分反应；95 % 置信区间 (CI) 26–52]，18 名 (30 %) 患者病情稳定持续 ≥ 16 周。所有组织学亚型均出现反应。中位随访时间为 34 个月（95 % CI 32-37），中位总生存期为 35 个月（95 % CI 19–不可估计），中位无进展生存期为 15 个月（95 % CI 10-20），中位缓解持续时间为 21 个月 (95 % CI 13–46)。最常见的 3/4 级治疗相关不良事件包括高血压 (13%)、蛋白尿 (8%)、腹泻 (7%)、体重减轻 (7%) 和疲劳 (5%)。PK/PD 分析显示随着阿西替尼血浆暴露量的增加，肿瘤体积缩小和反应概率更大的趋势。

　　结论

　　阿西替尼（Axitinib）在患有各种组织学亚型的晚期甲状腺癌患者中表现出活性且耐受性良好，表现出持久的反应和较长的总生存期。阿西替尼可能对治疗晚期甲状腺癌有用。

　　据报道，在晚期甲状腺癌患者中，阿西替尼（Axitinib） 5 mg 每天两次的 ORR 为 38 %，中位缓解持续时间为 21 个月。尽管样本量太小无法进行最终评估，但滤泡组织学似乎对阿西替尼最敏感。另有 18 名 (30 %) 患者出现按照方案定义的持续 ≥ 16 周的稳定疾病；然而，其中 17 名患者的病情稳定持续≥30 周。这些转化为 15 个月的中位 PFS 和 35 个月的中位 OS。阿西替尼在131 I 难治性晚期甲状腺癌患者 (N= 52)中的另一项 II 期试验结果显示，ORR 为 35%，中位 PFS 为 16.1 个月，中位 OS 为 27.2 个月。这两项试验一致表明阿西替尼在治疗晚期甲状腺癌方面具有活性。

　　由于在参加本试验之前不需要记录疾病进展，因此根据转移性甲状腺癌的自然史，PFS 和 OS 数据可能难以解释。几项评估 VEGFR TKI 的随机安慰剂对照 III 期试验现已在晚期甲状腺癌患者中进行。在这些试验中接受安慰剂的患者的中位 PFS 为 4 个月与 19.3 个月甲状腺髓样癌 (MTC) 在研究开始时伴有或不伴有进展性疾病。同样，接受安慰剂的进行性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者的中位 PFS 为 5.8 个月。在一项随机安慰剂对照的 II 期试验中，接受安慰剂治疗的 73 名 DTC 患者中有 16 名（22%）病情稳定了 12 个月。尽管这些安慰剂对照试验尚未报告中位 OS，但生存分析可能会因与积极治疗的交叉而混淆。几项单臂 II 期试验评估了 VEGFR TKI 用于治疗晚期甲状腺癌（在线资源 1 中总结）。只有少数试验报告了接受索拉非尼治疗的患者的中位 OS：分别为 23 个月和 38 个月的非进展性甲状腺乳头状癌（未经化疗或先前接受过化疗），进展性 DTC 为 35 个月。

　　国家综合癌症网络 2013 年临床实践指南建议考虑使用小分子激酶抑制剂全身治疗临床进行性或有症状的转移性131I 难治性 DTC。此外，欧洲肿瘤内科学会 2012 年临床实践指南建议转移性 DTC 患者参加 TKI 临床试验。当前研究的结果表明，阿西替尼可能是进展性或有症状的131I 难治性晚期 DTC 的潜在治疗选择。在长期随访中，阿西替尼（Axitinib）的 AE 概况与先前报道的结果相似，从而证实阿西替尼耐受性良好，毒性可控。

　　这里报告的结果表明，在 VEGF 增加最多且 sVEGFR2 减少的患者中，客观反应的可能性增加；然而，由于在反应者比例和 VEGF/sVEGFR2 四分位数变化中观察到的相当大的重叠，这些可能不是预测对阿西替尼反应的最佳生物标志物。先前的一项研究还表明，开始使用 motesanib 后 sVEGFR2 水平的变化可能预测转移性 DTC 或 MTC 患者的反应。在目前的研究中，阿西替尼 AUCss-cycle1较高的患者是一种衡量阿西替尼固有暴露量的方法，肿瘤大小、PR 概率的减少幅度更大，VEGF 的中位数增加和 sVEGFR 较基线的减少幅度更大。在转移性 RCC 患者中，更大的阿西替尼暴露量也与更高的 ORR 和更长的 PFS 和 OS 相关。其他研究人员对甲状腺癌患者进行了 PK/PD 分析。例如，motesanib AUCss是比剂量更好的反应预测指标 。此外，第一个治疗周期期间的最大帕唑帕尼血浆浓度与肿瘤大小的最大变化相关，并且在达到反应的患者中显着更高。

　　本试验的局限性包括反应评估不确定或缺失的患者数量（n= 14)，并且缺乏对照组和独立的放射学评估反应。此外，在扩展研究中长期使用阿西替尼的 13 名患者的结果基于从该原始试验中收集的数据。扩展研究正在进行中，截至 2012 年 6 月 1 日截止日期，8 名不再接受阿西替尼治疗的患者的治疗持续时间为 2.6 至 7.5 年，而仍在接受阿西替尼治疗的 5 名患者的治疗持续时间为 6.2 至 7.4 年。尽管尚未获得扩展研究中长期阿西替尼的 AE 数据，但仍有 5 名仍在接受治疗的患者每天接受 6-12 mg 的阿西替尼总剂量（存档数据；辉瑞公司，纽约，纽约，美国）。

　　总之，阿西替尼（Axitinib）似乎在晚期甲状腺癌的各种组织学亚型中均具有活性，其高 ORR 和较长的中位缓解持续时间、PFS 和 OS 证明了这一点。有限数量的间变性组织学患者 (n= 2) 被纳入研究，因此无法对这种亚型做出明确的结论。阿西替尼（Axitinib）还表现出普遍有利的安全性。此外，更大的阿西替尼暴露与生物标志物的有利差异和肿瘤大小的减小有关。PK/PD 分析表明，阿西替尼暴露量较高的患者更有可能实现 PR，从而为耐受每日两次 5 mg 起始剂量且无血压升高的患者增加剂量提供了进一步的理由。总体而言，这些数据表明阿西替尼可能对治疗131I-难治性晚期甲状腺癌，基于耐受性和 BP 评估的个体化剂量滴定是必要的。需要更大规模的随机试验来证实阿西替尼（Axitinib）在治疗晚期甲状腺癌中的作用。

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