依维莫司(everolimus)治疗胰腺外神经内分泌肿瘤的疗效

　　依维莫司（everolimus）是一种口服 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）抑制剂，目前被批准用于治疗进行性胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）。尽管很有希望，但只有分散的数据（通常来自非专门研究）可用于胰腺外 NET。

　　患者和方法

　　对已发表的关于在胰腺外 NET 中使用依维莫司（everolimus）的数据进行了系统评价，目的是总结目前关于其疗效和耐受性的知识。此外，根据原发部位的不同，对依维莫司的有效性进行了评估。

　　结果

　　本研究包括 22 篇不同的出版物，包括 874 名患者和 456 名接受依维莫司（everolimus）治疗的胰腺外 NET。发现了九个不同的胰腺外 NETs 原发部位。中位无进展生存期为 12.0 至 29.9 个月。一项 II 期前瞻性研究未达到进展的中位时间，5 个临床病例的进展间隔为 12 至 36 个月。在 7 项前瞻性研究、2 项回顾性研究和 2 项病例报告中观察到客观反应。病情稳定的患者比例很高，从 67.4% 到 100% 不等。依维莫司在胰腺外 NET 中的毒性与已知的药物安全性一致。

　　结论

　　在胰腺外 NET 患者中使用依维莫司（everolimus）治疗似乎是一种安全且耐受性良好的有前景的策略。需要通过专门针对该主题设计的临床试验来验证对这一新兴机会的使用。

　　本研究回顾了有关依维莫司（everolimus）在 456 例胰腺外神经内分泌肿瘤 (NETs) 中使用的所有可用已发表数据，并总结了该药物的有效性和安全性的当前知识，除胰腺 NETs 外尚未批准。无进展生存率和一些客观反应似乎很有希望，并支持扩大这种药物的使用。逐点分析似乎表明某些 NET 亚型，如结肠直肠癌，可能比其他原发性 NET 对依维莫司更敏感。通常没有报告严重的不良事件，很少需要停药；因此，依维莫司应被视为胰腺外 NET 的有效治疗选择。

　　尽管被认为是罕见的，但 NET 的发病率和流行率一直在增加。此外，NET 在生物学、自然史和治疗选择方面存在异质性。特别是，pNET 可以与其他地方出现的那些区分开来，医学治疗已在这两组之间进行了二分法。在过去十年中，对人类致癌作用的分子途径的了解使得开发新的治疗药物成为可能，这些药物专门针对与癌症进展有关的失调分子信号，因此代表了一种有趣且有希望的癌症治疗选择。mTOR 通路就是这种情况，它在几种癌症中被过度激活，包括 NETs。许多研究评估了 NET 患者是否可能受益于靶向药物。目前，依维莫司是唯一被 FDA 和欧洲药品管理局批准用于治疗晚期 1-2 级 pNETs 的 mTOR 抑制剂药物。胰腺和胰腺外 NET 之间的分子遗传学存在显着差异。在本研究中，我们讨论了有关使用依维莫司治疗胰腺外 NET 的当前数据。

　　我们确定了 22 项临床研究，调查了依维莫司（everolimus）在 456 个胰腺外 NETs 中的使用，这些 NETs 起源于 9 个不同的原发部位，包括来自胃肠道和胸道的典型 NETs 以及来自甲状腺、肾上腺和副神经节的神经外胚层 NETs。还包括不太常见的部位和原发灶不明的肿瘤。尽管依维莫司的疗效已被证明与原发部位无关，但并非所有研究都允许外推有关使用依维莫司治疗的胰腺外 NET 患者结果的数据。然而，在 22 项研究中的 20 项中，疾病在依维莫司治疗之前就已出现进展，而依维莫司给药后获得的最佳肿瘤反应是稳定大部分患者的疾病进展，范围从 67.4% 到 100%。尽管一些研究也包括了 pNETs 患者，但当我们仅分析那些有胰腺外 NETs 患者可用数据的研究时，我们的结果仍然得到证实。此外，依维莫司在胰腺外 NET 中的疗效已在安慰剂对照的 III 期试验中进行了测试。在 RADIANT-2 研究的两项探索性亚组分析中，肺和结直肠 NETs 患者的中位 PFS 分别为 13.6 和 29.9 个月，而 RADIANT-2 研究中为 16.4 个月，在 RADIANT 中评估的 pNETs 为 11.0 个月-3 研究。2015 年 12 月，针对无功能胰腺外 NET 的预期 III 期试验 RADIANT-4 的结果发表了。该研究强化了先前关于依维莫司在胰腺外 1-2 级 NET 中的有效性的数据。特别是，肺、回肠、直肠和未知原发性 NET 在研究人群中的代表性很高，而其他消化 NET 的数量则超过了。在 RADIANT-4 研究中，依维莫司治疗组的中位 PFS 为 11.0 个月，安慰剂组为 3.9 个月。安全性与之前的研究相似。在原发肿瘤部位或肿瘤分级分层后，未观察到中位 PFS 差异。

　　在 22 项研究中，有 20 项在依维莫司（everolimus）治疗前疾病进展，依维莫司给药后获得的最佳肿瘤反应是稳定大部分患者的疾病进展，范围从 67.4% 到 100%。

　　尽管通过依维莫司（everolimus）治疗获得了有希望的结果，但在现实世界中，对 mTOR 抑制剂药物的耐药性并不罕见。已经确定了 PI3K/AKT/mTOR 级联和其他途径之间的补偿反馈回路和串扰。例如，mTOR 抑制诱导 AKT 信号的上游激活，因此可能导致对雷帕霉素及其类似物的耐药性。对 mTOR 抑制的抗性也可能是由突变和组成型激活的 RAS/MAPK 通路对 PI3K/AKT 信号传导的上游激活引起的。邱等人。报道在 pNET 的基因工程小鼠模型中，通过与厄洛替尼（一种上皮生长因子受体的抑制剂）联合治疗恢复了对依维莫司的敏感性 。Di Nicolantonio 等人报道了对依维莫司的耐药性。在患有 KRAS 突变肿瘤的转移性癌症患者中。此外，在同时具有 PIK3CA 和 KRAS 突变的人类癌细胞中，对依维莫司的敏感性在基因删除 KRAS 突变后恢复。

　　我们检查了不断发展的治疗前景，并讨论了表明依维莫司（everolimus）作为胰腺以外 NET 的有效治疗选择的现有证据。此外，某些 NET 亚型，如结肠直肠癌，可能对依维莫司比胰腺型更敏感。最后，需要验证的一个新兴且有吸引力的机会是将依维莫司用于分化差的 NET。依维莫司（everolimus）耐受性良好，大多数副作用的严重程度为轻度或中度。然而，血液学和代谢异常或肺炎的早期诊断需要仔细的临床和生化监测。

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