虽然在定义放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 方面存在明确共识，但尚不清楚这些标准是否同样适用于确定放射性碘 (RAI) 治疗何时不再有益并应考虑全身治疗。乐伐替尼（Lenvatinib）是一种多激酶抑制剂，与安慰剂相比，在 RR-DTC 的 3 期试验中显着延长了无进展生存期 (PFS)（SELECT；风险比 [HR]：0.21 [99% 置信区间 (CI) 0.14–0.31]；p < 0.001)。该子分析比较了按照 RR-DTC 纳入标准分层的 SELECT 中乐伐替尼治疗患者的临床结果。
在 SELECT 中，具有可测量 RR-DTC 和疾病进展的放射学证据在研究开始前≤13 个月的患者以 2:1 的比例随机分配至乐伐替尼（24 毫克/天；28 天周期）或安慰剂组。在该分析中，根据以下 RR-DTC 纳入标准对患者进行分层：无 RAI 摄取、RAI 治疗后 12 个月内疾病进展（尽管治疗时 RAI 亲和力）以及广泛（>600 mCi）累积 RAI 暴露。所有人都将疾病进展作为 SELECT 的纳入标准。
在入组的 392 名患者（261 名乐伐替尼；131 名安慰剂）中，分别有 275、235 和 73 名患者符合无 RAI 摄取、尽管有 RAI 亲和力但疾病进展和广泛 RAI 暴露的纳入标准。患者组之间存在显着重叠，167 名 (42.6%) 患者符合一项以上的纳入标准。与安慰剂相比，乐伐替尼改善了所有组的中位 PFS（“无 RAI 摄取”：乐伐替尼无法量化 [NQ；CI 14.8–NQ] 与安慰剂相比，3.7 个月 [CI 2.5–5.3]；“尽管有 RAI 亲和力，但疾病进展”：乐伐替尼16.5 个月 [CI 12.8–NQ] 与安慰剂，3.7 个月 [CI 1.9–5.4]；“广泛的 RAI 暴露”：乐伐替尼 18.7 个月 [CI 10.7–NQ] 与安慰剂，3.6 个月 [CI 1.9–5.5]）。对于没有 RAI 摄取、尽管有 RAI 亲和力但疾病进展的患者，客观缓解率分别为 71.8%、60.0% 和 56.0%，和广泛的 RAI 暴露。乐伐替尼（Lenvatinib）相关的不良事件在各组中相似。
结论：无论 RR-DTC 标准如何，在乐伐替尼（Lenvatinib）治疗的患者中都观察到了相似的疗效和安全性，这可能是因为满足每个标准的患者之间有很大的重叠。然而，对 RR-DTC 的不同定义可能同样有效，因为乐伐替尼和安慰剂组在各组中表现出相似的 PFS 结果。
该分析表明，无论用于选择入选 SELECT 患者的 RR-DTC 标准如何，乐伐替尼（Lenvatinib）的疗效和安全性都是相似的。与安慰剂相比，在所有三个 RR-DTC 标准组中，接受乐伐替尼的患者的 PFS（原始试验中的主要疗效指标）显着更长。在 RR-DTC 标准组中观察到的可比较结果表明，乐伐替尼可能有效治疗 RR-DTC，而与用于定义放射性碘不应性参数的标准无关。同样，所有三组的患者对治疗的耐受性相似，三个 RR-DTC 组之间的安全性结果几乎没有差异。值得注意的是，有大量患者满足多个 RR-DTC 组的标准，包括近 30% 的患者同时满足“无 RAI 摄取”和“尽管有 RAI 亲和力”标准，这可能会影响 RR-DTC 标准组之间可比较的疗效和安全性。此外，SELECT 中的所有患者都有疾病进展，这是该分析中的主要混杂因素。
本研究中使用的三个 RR-DTC 标准已用于许多其他研究。然而，一些研究人员认为该标准不令人满意，因为研究中通常未定义每次治疗的 RAI 活性，导致不确定该活性是否真正在治疗范围内，或者实际上是否具有放射性碘难治特性是根据对亚治疗性 RAI 活动缺乏反应来定义的。最大累积 RAI 活性（600 mCi 或 22 GBq）有些武断，其研究表明累积活性 >600 mCi 会增加继发性癌症的风险，但不太可能与完全缓解相关。使用这些标准归类为 RR-DTC 的患者实际上可能对 RAI 根本不耐药，一些作者认为，总累积 RAI 活性应基于个体患者的毒性和疗效，而不是广泛的指南。
尽管进行了 RAI 治疗，但疾病进展已被确定为开始患者接受 TKI 的重要指征，因为分化的甲状腺癌通常遵循惰性路径。应该开始使用 TKI 进行治疗，以实现特定的患者相关结果，例如肿瘤反应或症状控制，并适当考虑毒性风险。值得注意的是，乐伐替尼在接受不同 TKI 后已经进展的患者中也表现出活性，这可能是因为乐伐替尼抑制了一组独特的激酶受体，包括 FGFRs。目前的分析表明，乐伐替尼乐伐替尼（Lenvatinib）也可能有效，而与用于识别在过去 13 个月内出现疾病进展的放射性碘难治性患者的 RR-DTC 标准无关。纳入研究的这种疾病进展要求也可能导致此处介绍的接受乐伐替尼治疗的患者的 PFS 相似。
总之，该分析表明，无论使用何种 RR-DTC 标准，接受乐伐替尼（Lenvatinib）治疗的患者的疗效和安全性都相当。这些结果可能表明 RR-DTC 的不同定义对于选择乐伐替尼治疗同样有效。
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