特罗凯/厄洛替尼与口腔癌的风险

　　缺乏基于分子的标准策略来预测或预防口腔癌前病变 (OPL) 患者的口腔癌发展。测试表皮生长因子受体抑制剂特罗凯/厄洛替尼是否会减少由特定杂合性缺失 (LOH) 谱定义的高风险 OPL 患者的口腔癌发展。次要目标包括前瞻性确定 LOH 作为 OPL 的预后标志物。

　　特罗凯/厄洛替尼预防口腔癌 (EPOC) 研究是一项随机、安慰剂对照、双绑定试验。应计发生在 2006 年 11 月至 2012 年 7 月，在美国 5 家学术转诊机构的门诊护理机构中的中位随访时间为 35 个月。患有 OPL 的患者参加了该方案，每个人都接受了 LOH 分析（N = 379）；根据他们的 LOH 概况和口腔癌病史，他们被分为高风险（LOH 阳性）或低风险（LOH 阴性）患者。随机样本由 150 名 LOH 阳性患者组成。口服厄洛替尼治疗（150mg/d）或安慰剂治疗 12 个月。

　　共有 395 名参与者被分类为 LOH 特征，254 名被分类为 LOH 阳性。其中，150 人（59%）被随机分配，安慰剂组和厄洛替尼组各 75 人。接受安慰剂和厄洛替尼治疗的患者的 3 年 CFS 率分别为 74% 和 70%（风险比 [HR]，1.27；95%CI，0.68–2.38；P= .45）。与 LOH 阴性组相比，LOH 阳性组的 3 年 CFS 显着降低（74% 对 87%，HR，2.19；95%CI，1.25–3.83；P= .01）。增加的EGFR基因拷贝数与 LOH 阳性状态 (P< .001) 和较低的 CFS (P= .01) 相关。表皮生长因子受体基因拷贝数不能预测厄洛替尼的疗效。厄洛替尼引起的皮疹与 CFS 改善相关（P= .01）。

　　结论

　　在该试验中，LOH 被验证为口腔癌风险的标志物，并发现与增加的EGFR拷贝数（干预的目标）相关。然而，特罗凯/厄洛替尼并未改善 LOH 阳性或高EGFR基因拷贝数 OPL的高危患者的 CFS 。这些结果支持将 LOH 测试作为预后工具纳入常规临床实践，但不支持在这种情况下使用厄洛替尼。

　　据我们所知，EPOC 试验代表了第一个以分子为基础的癌症预防精准医学试验设计，也是第一个以癌症为主要终点的 OPL 研究。该试验确定，在高危 OPL 患者中使用特罗凯/厄洛替尼靶向 EGFR 并不能改善口服 CFS。EPOC 试验将 LOH 确立为迄今为止前瞻性验证的最可靠的 OPL 预后分子标志物。我们观察到 LOH 阳性状态与 EGFR 基因拷贝数增加之间的新关联，并将EGFR基因拷贝数确定为口腔癌风险的标志物。然而，在这种情况下，EGFR基因拷贝数（厄洛替尼的靶标）并不是药物疗效的预测标志物。

　　我们选择 EGFR 抑制剂特罗凯/厄洛替尼作为该试验的药物，因为 EGFR 在口腔癌发生中起关键作用，并且是头颈癌治疗中唯一经过临床验证的分子靶点。在一项回顾性分析中，OPL中EGFR基因拷贝数的增加与口腔癌发展的风险增加相关。在 OPL 小鼠模型中，特罗凯/厄洛替尼治疗减少了癌前病变和恶性病变的发展。早期临床试验表明靶向 EGFR或 EGFR 下游信号传导（例如，细胞周期蛋白D1）可能对治疗 OPL 有效。然而，尽管在 12 个月的特罗凯/厄洛替尼干预期间有延迟癌症发展的趋势，EPOC 试验并未证明 LOH 阳性参与者的厄洛替尼对口服 CFS 有益（即使在EGFR基因拷贝数增加的病变中）。

　　EPOC 试验发现，特罗凯/厄洛替尼引起的皮疹是 CFS 改善的强阳性预测因子，这与癌症治疗试验的数据一致。皮疹被认为是EGFR抑制剂药物暴露的药效学标志物。然而，由于发生毒性作用而导致的高剂量减少表明在这种情况下可能无法耐受增加剂量的特罗凯/厄洛替尼。或者，EGFR 抑制剂皮疹可能反映宿主衍生的预后因素，而与药物水平无关，正如最近对动物模型中特定基因多态性30和先天免疫的研究所表明的那样。

　　我们观察到 EPOC 的核心选择标准（LOH 谱）与药物干预的目标（EGFR）之间存在关联。尽管在这种情况下EGFR基因拷贝数增加可能是由于基因组不稳定性的非特异性表现（以 LOH 现象为标志），但与 EPOC 资格中包含的特定 LOH 基因座的机制联系也存在生物学合理性，例如 3p14 （FHIT基因）、9p21（p16INK4a/CDKN2A基因）和 17p（TP53基因）。在头颈癌中，cyclin D1 过表达（EGFR 的下游靶标）似乎先于并增强基因组不稳定性和基因扩增的允许性，这可能解释我们对 LOH 阳性（和基因组不稳定）病变与EGFR基因拷贝数增加之间相关性的发现。根据最近的发现和我们目前的数据，可以假设基因毒性或复制压力（无论是否由 EGFR 介导）可能导致细胞周期蛋白 D1 激活和基因组不稳定，从而导致染色体片段的丢失，包括关键的“看守者”。 ” 肿瘤抑制基因（如TP53和CDKN2A），或全染色体的获得和丢失（如 7 号染色体多体性）和EGFR扩增。增加EGFR反过来，拷贝数可以作为一个正反馈回路，进一步刺激细胞增殖，特别是在p16INK4a丢失的情况下，从而导致生长优势、选择和恶性转化.事实上，非人乳头瘤病毒头颈癌的特征在于EGFR(7p12) 和 CYCLIND1(11q13)的扩增以及FHIT(3p14) 和CDKN2A(9p21) 的缺失。同样，在胶质母细胞瘤中也报道了EGFR基因扩增和CDKN2A缺失的相关性。

　　无论机制如何，具有 LOH 和EGFR增益的病变都具有最高的癌症风险。2-hit（LOH 和EGFR/染色体 7 多体性）基因组不稳定性驱动模型可以解释 EPOC 试验中发现的特罗凯/厄洛替尼缺乏疗效。这些高风险的 OPL 可能已经积累了额外的变化，导致下游或独立于 EGFR 的信号通路持续激活。例如，3p 中的 LOH 通常伴随着 3q26 中的拷贝数增加，一个扩增子包括编码 PI3Kα 催化亚基的PIK3CA基因。PIK3CA的扩增可能反过来激活 PI3K/AKT/mTOR 信号，从而绕过 EGFR 抑制。

　　结论

　　总之，尽管 EGFR 生物学对头颈部肿瘤的重要性以及临床前和初步临床数据的强度，特罗凯/厄洛替尼并未降低 LOH 阳性 OPL 患者的口腔癌风险，包括EGFR基因拷贝数增加的病变.尽管如此，EPOC 试验前瞻性地证明了 LOH 作为 OPL 癌症风险标志物的作用，并支持将其用作临床实践中的预后工具。EPOC 试验中选择最有可能受益的分子定义的高风险人群的新方法，允许第一个简化的 OPL 试验设计为具有临床意义的浸润性癌症明确终点，是未来精准癌症化学预防试验的新范式。　

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