诱导铁死亡是抑制黑色素瘤进展的新兴策略。增强对铁死亡诱导的敏感性的策略将是黑色素瘤治疗的重大进展。在这里，我们使用药物协同筛选，将铁死亡诱导剂 RSL3 与 FDA 批准的药物库中的 240 种抗肿瘤药物相结合，并确定劳拉替尼/洛拉替尼与黑色素瘤细胞中的 RSL3 协同作用。我们进一步证明劳拉替尼通过抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号轴及其下游 SCD 表达使黑色素瘤对铁死亡敏感。此外，我们发现劳拉替尼的靶标 IGF1R 而不是 ALK 或 ROS1.是劳拉替尼通过靶向 PI3K/AKT/mTOR 信号轴介导的铁死亡敏感性的主要介质。最后，在临床前动物模型中，劳拉替尼治疗使黑色素瘤对 GPX4 抑制敏感，GPX4 和 IGF1R 低表达的黑色素瘤患者存活时间更长。总而言之，劳拉替尼通过靶向 IGF1R 介导的 PI3K/AKT/mTOR 信号轴使黑色素瘤对铁死亡敏感，这表明与劳拉替尼联合使用可以极大地扩展 GPX4 抑制作用对 IGF1R 充分表达的黑色素瘤患者的效用。
劳拉替尼是 FDA 批准的第三代 ATP 竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗由异常间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因引起的非小细胞肺癌。从机制上讲，劳拉替尼通过靶向胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF1R) 介导的 PI3K/AKT/mTOR 信号轴及其下游硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD) 表达，使黑色素瘤对铁死亡敏感。一致地，在其肿瘤中具有低 GPX4 和 IGF1R 表达的黑色素瘤患者存活时间更长。因此，劳拉替尼介导的 IGF1R 抑制在促进黑色素瘤铁死亡中起着关键作用，表明与劳拉替尼联合使用可以极大地扩大 GPX4 抑制对 IGF1R 充分表达的黑色素瘤患者的效用。
Ferroptosis 是一种新型的受调节的细胞死亡，由铁依赖性脂质过氧化作用的过度积累驱动，这与黑色素瘤的进展密切相关。原发性肿瘤来源的黑色素瘤细胞具有四种不同的分化状态，这与铁死亡敏感性呈负相关。
铁代谢是诱导铁死亡所必需的 。FSP1、GCH1 和 DHODH 是最近发现的主要铁死亡抑制因子。然而，劳拉替尼并没有通过检测下游或基因调节来影响这些信号。相反，我们发现劳拉替尼治疗后 SCD 表达显着降低，这与脂质组学的发现一致。因此，探索劳拉替尼在 SCD 调节中的作用可以为我们的观察提供机制解释。
更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
