劳拉替尼(Lorlatinib)由辉瑞公司开发，用于特异性抑制 TKI 耐药 ALK 突变体，并具有最佳的脑渗透性。劳拉替尼是一种针对 ALK 和 ROS1 的新型口服 ATP 竞争性大环 TKI，于 2017 年 4 月获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的突破性治疗指定。根据第 18 届世界肺癌大会 (WCLC) 上公布的数据)2017年10月， ALK的全身和颅内总缓解率(ORR)分别高达62.4%和54.9%以前接受过 ALK 抑制剂治疗的阳性患者。因此，劳拉替尼因其对全身和颅内病变的抗肿瘤功效而备受关注。
临床前研究
在体外实验中，发现劳拉替尼(Lorlatinib)可有效抑制 ALK 依赖性信号传导，并抑制克唑替尼或艾乐替尼耐药的ALK突变肺癌细胞系以及野生型ALK细胞系的细胞生长。在源自对克唑替尼、色瑞替尼或艾乐替尼获得性耐药的患者的细胞系中，与克唑替尼相比，劳拉替尼还显示出显着更强的细胞生长抑制作用。小鼠模型还证明了劳拉替尼的全身和颅内疗效，从而延长了生存期。除了其抗肿瘤作用外，使用碳- 和氟18证实了劳拉替尼对 BBB 的渗透-标记的劳拉替尼和非人灵长类动物模型中的初始正电子发射断层扫描成像。
劳拉替尼安全性、耐受性和不良事件
在 I 期研究中，每天一次接受 200 mg 劳拉替尼(Lorlatinib)治疗的人群中仅发生一种剂量限制性毒性(2 级 CNS 效应：言语减慢、精神沉着和找词困难)，最大耐受剂量为没有定义的。在 54 名患者的组合队列中，常见的 AE 为高胆固醇血症 (72%)、高甘油三酯血症 (39%)、周围神经病变 (39%) 和周围水肿 (39% )。这些 AE 不同于其他 ALK 抑制剂的报告。这表明肝毒性(升高的天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶)和胃肠道疾病(例如恶心、腹泻或呕吐)主要与其他 ALK 抑制剂有关。在 17 名每天接受 100 mg 劳拉替尼的患者的 II 期队列中，没有患者因治疗相关的 AE 而需要减少剂量或永久停止治疗。该队列中暂时停止治疗的最常见原因是高胆固醇血症 (12%) 和脂肪酶升高 (12%)。在劳拉替尼的临床研究中没有报告间质性肺病或肺炎病例。
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