多项研究探索了图卡替尼(英文名：tucatinib)联合化疗药物或免疫疗法对先前接受过 HER2 靶向治疗的 HER2+ 乳腺癌患者的疗效。在 I 期剂量递增研究中，Moulder 等人评估了 tucatinib 的最大耐受剂量 (MTD)、抗肿瘤活性和药代动力学特性。发现 MTD 为 600 毫克，每天两次，剂量限制性毒性为每天两次 800 毫克。此外，图卡替尼具有良好的药代动力学特征。当以 MTD 给药时，图卡替尼将平均稳态浓度维持在或高于 HER2 抑制的预测 IC 90值。tucatinib 的总体中位 Tmax约为2 小时，总体中位半衰期超过 5 小时。图卡替尼或代谢物暴露没有观察到明显的食物影响;然而，患者之间的变异性很高 。在接受 MTD 剂量治疗的所有患者中，22% 的患者在 ≥ 24 周时有部分缓解且疾病稳定 (SD)，但 28% 的患者出现疾病进展。
在 HER2CLIMB 研究中，Murthy 等人确定了 tucatinib 组合对接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 emtansine 治疗并经历疾病进展的患者的治疗反应。患者被随机分为两组：图卡替尼联合治疗组(图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨给药)和安慰剂联合治疗组(安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗)。主要终点是一年时间点的 PFS，tucatinib 联合组为 33.1%，安慰剂联合组为 12.3%，中位 PFS 分别为 7.8 个月和 5.6 个月。两年后的 OS 为 44.9%，tucatinib 联合治疗组的中位 OS 为 21.9 个月，而安慰剂联合治疗组为 26.6% 和 17.4 个月。值得注意的是，与安慰剂联合治疗组相比，图卡替尼联合治疗组的患者出现了 3 级或更高级别的常见不良反应，包括腹泻、疲劳以及丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高。总体而言，研究结果表明，tucatinib 联合曲妥珠单抗和卡培他滨可用于降低疾病进展的风险或增加伴或不伴脑转移的 HER2+ 转移性乳腺癌患者的生存获益。
图卡替尼联合治疗 HER2+ 乳腺癌脑转移患者的疗效
伴有脑转移的乳腺癌的发病率在 10% 到 30% 之间，并且与显着的发病率和死亡率相关。因此，一些研究评估了 tucatinib 联合治疗对这些患者的疗效。在 HER2CLIMB 研究的一个子集中，Lin 等人评估了 tucatinib 联合曲妥珠单抗和卡培他滨对先前接受过治疗或仍未治疗且进展性脑转移的乳腺癌患者的疗效。在之前未接受过治疗的患者中，tucatinib 联合治疗组的 OS 为 20.7 个月，而安慰剂联合治疗组为 11.6 个月。还发现图卡替尼联合方案将初次和第二次脑进展之间的时间延迟了 7.6 个月，而安慰剂联合组为 3.1 个月。
几项研究表明，图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨的组合在治疗 HER2+ 乳腺癌患者方面比单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨表现出更高的有效性。
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