随着第二代抑制剂现在成为标准治疗，独特的小大环第三代 ALKi 洛拉替尼lorlatinib 旨在克服常见的ALKKDM 赋予对包括 G1202R 在内的早期 ALKi 的抵抗力，并且具有高度脑渗透性。I/II 期单臂数据(包括按既往治疗分层的临床相关多臂扩展设计)报告了疗效，单线第二代 ALKi 后 PFS 为适度 5.7 个月，而在接受多线治疗的患者中6.9 个月时的 ALKi。CNS ORR 为 87% 的脑转移患者经历了强烈的信号。然而，五分之一的患者遇到了对洛拉替尼lorlatinib的原发性耐药，这意味着 ALKi 情况不如一线治疗可靠。在 I/II 期试验中值得注意的是，那些组织或血浆检测ALKKDM 表明存在对先前治疗的 ALK 依赖性耐药性，显示洛拉替尼lorlatinib疗效的可能性更大。在这种后线环境中，据报道洛拉替尼lorlatinib因出现复杂的复合ALK突变而失败，这些突变通常与 G1202R 共同发生，可能涉及两个以上的 KDM。有趣的是，另一种耐药机制也被描述为由MET失调引起，涉及扩增、突变和融合，据报道在一个系列中有 22%。
当对洛拉替尼lorlatinib产生耐药性时，最佳的补救方法尚未确定，我们通常转向以培美曲塞为基础的治疗。现在有 IMpower150 方案(卡铂、紫杉醇、atezolizumab 和贝伐珠单抗)的额外选择可用于ALK患者，基于少数亚组，其中事后数据表明这种组合比单独的化疗/贝伐珠单抗主干有益处。IMpower150 是为数不多的包含ALK人群的包含免疫疗法的试验之一，并表明其有益，因为单药免疫疗法未被证明对人群的包含免疫疗法的试验之一，并表明其有益，因为未显示单药免疫疗法对ALK患者，可能是由于他们倾向于不吸烟，具有低肿瘤突变负荷和独特的非炎症致癌基因驱动表型。鉴于与 ALKi 单一疗法相比疗效较弱且毒性较高，对 ALKi 和 PD(L)-1 检查点抑制剂疗法的研究已经终止。有趣的是，ALK 癌蛋白诱导 PD-L1 表达，而ALK肿瘤中的高 PD-L1 尚未显示可预测对免疫疗法的反应，事实上可能与不良预后和对 ALKi 的反应减弱有关。
同时，随着数据定义对 ALKi 的多线耐药性，真实世界的数据集和对注册临床试验的询问已经深入研究，以描述这种分子多样化的肺癌亚组的耐药性。这包括了解个体携带的ALK变体的临床意义，这在目前的常规临床实践中通常是未知的。现在已知EML4基因(或非EML4基因)融合的点是高度可变的，例如 V1 终止于外显子 13.V3 终止于外显子 6.简而言之，不同的变体包含 EML4 的串联非典型螺旋桨 EML (TAPE) 结构域的可变部分，V3 和 V5 完全缺少 TAPE 结构域，导致不同的分子生物学、不同的下游细胞内致癌信号通路和治疗结果。有人提出，随着人们对它的了解越来越多，向前发展的治疗方法可能会受到这种生物学变异性的指导。此外，ALKi 在不同程度上破坏了不同融合伙伴的稳定性，最大程度发生在 V1 中，较小程度发生在 V3 中，可能是由于 V1 蛋白的稳定性较差，错误折叠了部分 TAPE 结构域。回顾性探索性克唑替尼和前瞻性 III 期克唑替尼、alectinib、brigatinib 和 ensartinib 数据表明非 V1 病例的 PFS 减弱。然而，洛拉替尼lorlatinib的少量回顾性数据和前瞻性数据表明，洛拉替尼lorlatinib在V3 融合的EML4中具有更好的疗效，在 V1 和其他非 V3 病例中反应减弱，这可能是由于不同的药物效应、蛋白质构象和由此产生的蛋白质稳定性。有迹象表明，ALK依赖性耐药克隆的出现，尤其是 G1202R KDM，在 ALK V3 患者中更为普遍。
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