图卡替尼(Tucatinib)是一种口服的、强效的、选择性的 HER2 特异性靶向药物，于 2020 年 4 月获得 FDA 批准，用于治疗晚期不可切除或转移性乳腺癌。在一项临床前研究和 I 期临床试验中，图卡替尼作为单一药物显示出有前途的活性，与化疗或曲妥珠单抗联合使用时效果更佳。对信号机制的洞察表明，与其他 TKI(如拉帕替尼和来那替尼)作为 EGFR 和 HER2 的双重抑制剂不同，图卡替尼是 HER2 蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 活性的特异性和可逆抑制剂，并且发挥最小的抑制作用EGFR 。考尔等进行了一项计算机研究，以确定图卡替尼和曲妥珠单抗之间协同作用的分子基础。
鉴于曲妥珠单抗的作用机制是通过 HER2 细胞外结构域 IV 结合发生的，作者探索了图卡替尼作用的基础，特别是解决了图卡替尼是否与细胞内发生的细胞内 HER2 酪氨酸激酶结构域结合。值得注意的是，当一种药物与 HER2 受体的细胞外结构域结合而另一种药物与细胞内结构域结合时，可以实现联合治疗的协同作用。通过使用基于网络的对接工具，作者将图卡替尼(Tucatinib)对接在 HER2 酪氨酸激酶结构域的 ATP 结合位点，数据显示图卡替尼(Tucatinib)与酪氨酸激酶结构域的结合具有相当的稳定性和结合能。这些研究表明曲妥珠单抗和图卡替尼(Tucatinib)之间协同作用的可能原因之一导致 HER2+ 乳腺癌患者的临床反应得到改善。
然而，另一项研究通过对不同 HER2 和非 HER2 过表达乳腺癌细胞系进行基因分析，探索了包括图卡替尼在内的 TKI 的耐药机制，并确定了三种与 TKI 敏感性相关的新型标志物：V 组结构域-含有 T 细胞活化抑制剂 1 (VTCN1)、细胞周期蛋白依赖性激酶 12 (CDK12) 和 Ras 相关 C3 肉毒杆菌毒素底物 1 (RAC1)。此外，腺瘤性结肠息肉病 (APC) 突变已被认为是图卡替尼(Tucatinib)耐药性的标志。
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