2021年5月，美国食品药品监督管理局根据CodeBreaK100第2期试验的结果，批准索托拉西布Amg510用于既往至少接受过1次全身治疗的KRASG12C突变NSCLC成年患者。在做出该决定时，索托拉西布Amg510在该人群中的客观有效率（ORR）为36%（95%CI，28%-45%）。反应的中位持续时间为10个月，58%的反应至少持续6个月。疾病控制率（DCR）为81%（95%CI，73%-87%）。
CodeBreaK纳入了患有局部晚期/不可切除或转移性KRASG12C突变NSCLC的患者，他们之前接受过一次或多次治疗，包括基于铂的化疗和检查点抑制剂。患者需要ECOG表现状态为0或1，但他们不能有活动性脑转移。研究参与者（n=345）按1:1随机分配，每3周口服960mg的索托拉西布Amg510（n=171）或静脉注射75mg/m2的多西他赛（n=174）。试验的主要终点是意向治疗（ITT）人群中RECISTv1.1标准的盲法独立中心审查（BICR）的PFS。关键的次要终点包括总生存率、ORR、反应持续时间、DCR、反应时间、安全性、患者报告的结果和药代动力学。基因组共改变和PD-L1蛋白水平是探索性的终点。
在17.7个月的中位随访中（四分位间距，16.4-2.1），索托拉西布Amg510比多西他赛使疾病进展或死亡风险降低34%（HR，0.66；95%CI，0.51-0.86；P=0.017），达到试验的主要终点。索托拉西布Amg510的中位PFS为5.6个月（95%CI，4.3-7.8），多西他赛为4.5个月（95%CI，3.0-5.7）。12个月PFS发生率分别为24.8%和10.1%。索托拉西布Amg510的BICR评估ORR为28.1%（95%，21.5%-35.4%），多西他赛的BICR为13.2%（95%CI，8.6%-19.2%）（P<.001）。研究组和对照组的DCR分别为82.5%（95%CI，75.9%-87.8%）和60.3%（95%CI，52.7%-67.7%）。索托拉西布Amg510组和多西他赛组的总生存期分别为10.6个月（95%CI，8.9-14.0）和11.3个月（95%CI，9.0-14.9），差异无统计学意义（HR，1.01；95%CI，0.77-1.33）。
对于预先指定的亚组分析，研究人员分别使用TempusxT分析和ResolutionctDx肺部分析，利用中心靶向下一代测序（NGS）在基线分析组织和/或血浆样本的关键基因组变化。研究人员通过当地护理标准测试评估PD-L1蛋白水平。
ITT人群中的345名患者中，226人有组织NGS数据，294人有血浆NGS数据。共有318名患者构成了生物标志物可评估人群。基线共同改变在各治疗组之间得到了很好的平衡。除了TP53、STK11和KEAP1，其他感兴趣的共同改变包括EGFR（21%）；NTRK1、NTRK2和NTRK3（19%）；MET（12%）、ALK（11%）；RET（7%）；ROS1（5%）；BRAF（5%）。Skoulidis说：“第一个结论是，这些改变非常频繁。然而，在致癌驱动因素中，临床可操作的共同改变的发生率要低得多。”。
研究人员还评估了在符合条件的KRASG12C突变之外，KRAS发生额外改变对索托拉西布Amg510和多西他赛临床结果的影响。20名患者的拷贝数增加涉及KRAS，8名患者的单核苷酸变异涉及KRAS。总体而言，26名患者（索托拉西布Amg510，n=9；多西他赛，n=17）的KRAS发生了额外的改变。
在那些肿瘤中含有这些额外KRAS改变的患者中，没有观察到对这两种药物的客观反应。Skoulidis解释道：“这些发现与之前提供的临床前和临床数据一致，这些数据确定KRAS和其他亚型的二次改变是索托拉西布Amg510原发性和获得性耐药性的驱动因素。”。这些患者使用索托拉西布Amg510的中位PFS为1.8个月（95%CI，0.8-3.0），而使用多西他赛的中位FS为2.5个月（95%CI，1.4-3.1）（HR，1.74；95%CI，0.84-3.58；P=0.016）。
索托拉西布Amg510（n=115）与多西他赛（n=96）相比，大多数患者具有长期获益或早期进展。在索托拉西布Amg510组中，55%的患者（n=63）有长期获益，45%（n=52）有早期进展。在多西他赛组中，38%的患者（n=36）有长期获益，62%（n=60）有早期进展。此外，NOTCH1是与早期进展或长期获益相关的最显著的联合改变。详情请扫码咨询：
