MET 为包括非小细胞肺癌(NSCLC) 在内的癌症提供了一个有吸引力的治疗靶点，MET扩增是 MET-TKIs 敏感性的极好预测标志物。卡马替尼(INC280)是一种高效、选择性的 MET 小分子抑制剂。在人类激酶测定中，卡马替尼对 MET 的选择性> 10.000 倍。此外，卡马替尼在 MET 依赖性细胞系和患者肿瘤中显示出对细胞生长和 MET 依赖性生存信号活性的有效抑制作用。尽管在MET扩增的 NSCLC中观察到对卡马替尼的显着反应，对卡马替尼的获得性耐药是不可避免的。那导致卡马替尼耐药的主要原因是什么呢?
研究中我们观察到 EGFR mRNA 过度表达，但不存在EGFR激活突变或扩增，如上所述。这些发现表明，对卡马替尼的常见耐药性是通过激活 MET 激酶之外的信号通路而发生的，而不是通过特定基因的遗传改变而发生的。此外，EGFR 信号的部分或完全参与是卡马替尼的一种耐药机制，这表明 MET 依赖性癌细胞中存在一种更好的替代信号传导途径。
体外研究表明，EGFR 信号传导的激活和/或下游效应器(如PIK3CA)的基因改变是卡马替尼(INC280)耐药 NSCLC 细胞系使用的替代耐药机制。此外，MET、EGFR和PI3Kα抑制剂联合治疗可能是卡马替尼耐药的NSCLC患者的有效治疗策略。
总之，我们的研究结果表明，单一细胞系可以在MET扩增的 NSCLC 细胞系中形成多种类型的 EGFR 依赖性卡马替尼(INC280)耐药机制。一种机制涉及配体和受体表达的增加。事实上，我们发现EGFR和HBEGF mRNA 表达增加或 MET-EGFR 异二聚体形成增加，导致 EBC-CR2 细胞对联合治疗敏感，作为促进获得性耐药的机制。最有趣的发现是卡马替尼治疗通过PIK3CA扩增导致从卡马替尼耐药性转变为阿法替尼耐药性。更多卡马替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
