劳拉替尼，国内又叫洛拉替尼，是一种间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 c-ROS 癌基因 1 (ROS1) 酪氨酸激酶的小分子抑制剂，被批准用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。劳拉替尼的推荐临床剂量（100 mg qd）是根据首次人体 I/II 期研究 B7461001的数据确定的。在 I/II 期研究 ( NCT01970865 ) 中，在 NSCLC 患者中评估了劳拉替尼与选定的安全性和疗效终点之间的潜在暴露-反应 (E-R) 关系。
首先，劳拉替尼/洛拉替尼 C max 较高的患者，事件更有可能出现 ≥ 3 级高胆固醇血症。其次，在一个完整的稳态治疗周期内，劳拉替尼累积 AUC 较高的患者更有可能出现 ≥ 3 级 TEAE。基于这些安全性 E-R 模型(带有协变量)除了劳拉替尼暴露量固定在人群中位数之外)，在 100 mg qd 的预期暴露范围内，高胆固醇血症 3 级(低于 25%)的预测概率相对较低 根据最终 TEAE 3 级 E-R 模型，预测概率的 95% 置信区间上限在 lorlatinib C波谷 ss的第 90 个百分位数处约为 75%(劳拉替尼暴露以外的协变量固定为人群中位数)。请注意，由于该终点包括所有≥3级的TEAE，因此也包括合理管理的安全终点，例如高甘油三酯血症和高胆固醇血症。
在临床试验期间，通过他汀类药物/降脂治疗和或劳拉替尼剂量调整，这些安全终点得到了很好的控制。值得注意的是，I 期和 II 期高脂血症 AE(高胆固醇血症或高甘油三酯血症)的中位发病时间分别为 22 天和 15 天(存档数据)。对于 I 期和 II 期，降脂药物(如他汀类药物)的中位起效时间分别为 28 天(范围 8-580 天)和 18 天(范围 1-190 天)(存档数据)。这证实了劳拉替尼的批准剂量(100 mg qd)和相关的剂量修改指南是适当的。
总之，对劳拉替尼/洛拉替尼 I/II 期研究 B7461001 数据进行的 E-R 分析确定了劳拉替尼与 ≥ 3 级高胆固醇血症风险和 ≥ 3 级 TEAE 风险之间存在显着的暴露安全关系;对于 ORR 或 IC-ORR 没有发现显着的暴露-功效关系。这些 E-R 安全性研究结果证实，每日 100 mg 劳拉替尼是可以耐受的，并支持已批准的剂量调整指南。此外，E-R 疗效研究结果表明，劳拉替尼/洛拉替尼 100 mg 每日一次可能会在 ORR 和 IC-ORR 反应平台期提供全身暴露，这支持了劳拉替尼 100 mg 每日一次的当前剂量建议。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
