目前晚期ROS1融合阳性 (ROS1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准初始治疗是克唑替尼或恩曲替尼。劳拉替尼(lorlatinib)是一种下一代 ALK/ROS1 抑制剂，最近证明了对 ROS1+ NSCLC(包括克唑替尼预处理的患者)的疗效。然而，对这些 TKI 的耐药性不可避免地导致大多数患者疾病复发。在这里，我们评估了劳拉替尼的耐药机制。
对 55 名患者中的 47 名接受克唑替尼治疗后和 32 名接受劳拉替尼治疗后的患者进行了活检。在不同时间点分析的 42 例克唑替尼治疗后和 28 例劳拉替尼治疗后活检中，分别发现 38% 和 46% 的ROS1突变。ROS1 G2032R 是最常见的，大约有三分之一的病例发生。其他ROS1突变包括：克唑替尼治疗后 D2033N (2.4%) 和 S1986F (2.4%);劳拉替尼治疗后，L2086F (3.6%)、G2032R/L2086F (3.6%)、G2032R/S1986F/L2086F (3.6%) 和 S1986F/L2000V (3.6%)。结构模型预测 ROS1 L2086F对lorlatinib、crizotinib 和 entrectinib 造成空间干扰，同时可能容纳卡博替尼。在 Ba/F3 型号中，ROS1 L2086F、ROS1 G2032R/L2086F和 ROS1 S1986F/G2032R/L2086F对劳拉替尼耐药，但对卡博替尼敏感。一名接受克唑替尼、劳拉替尼和ROS1 L2086F治疗后疾病进展的患者接受卡博替尼治疗近 11 个月，疾病得到控制。在劳拉替尼(lorlatinib)耐药的活检组织中，我们还发现了MET扩增 (4%)、KRAS G12C (4%)、KRAS扩增 (4%)、NRAS突变 (4%) 和MAP2K1突变 (4%)。
总之，我们证明，在近一半的劳拉替尼(lorlatinib)耐药病例中发现了ROS1激酶结构域突变，并且这仍然是ROS1融合阳性肺癌治疗中需要克服的重要障碍。我们的临床和临床前研究结果表明，劳拉替尼对已知的克唑替尼耐药突变ROS1 G2032R没有足够的效力，而且对以前不太为人所知的突变ROS1 L2086F 缺乏效力，该突变对本研究中测试的所有 ROS1 抑制剂均无效，除了 ROS1 型外。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
