Lorlatinib(洛拉替尼)是 FDA 批准的第三代 ATP 竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗由异常间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因引起的非小细胞肺癌。然而，洛拉替尼在黑色素瘤中的作用以及是否参与铁死亡敏感性的调节尚不清楚。在这里，我们从 FDA 批准的 240 种抗肿瘤药物中鉴定出洛拉替尼与黑色素瘤细胞中的 GPX4 抑制具有协同作用。从机制上讲，lorlatinib 通过靶向胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF1R) 介导的 PI3K/AKT/mTOR 信号轴及其下游硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD) 表达，使黑色素瘤对铁死亡敏感。一致的是，肿瘤中 GPX4 和 IGF1R 表达较低的黑色素瘤患者存活时间较长。因此，lorlatinib介导的IGF1R抑制在促进黑色素瘤铁死亡中起着关键作用，表明与lorlatinib联合可以极大地扩展GPX4抑制对IGF1R表达丰富的黑色素瘤患者的效用。
铁死亡是一种新型的受调节细胞死亡，由铁依赖性脂质过氧化过度积累驱动，与黑色素瘤进展密切相关。原发性肿瘤来源的黑色素瘤细胞具有四种不同的分化状态，这与铁死亡敏感性呈负相关。此外，转移的黑色素瘤细胞通过淋巴中的油酸或血液中SREBP2介导的转铁蛋白表达来避免铁死亡。更有趣的是，处于治疗抵抗状态的黑色素瘤细胞非常容易受到铁死亡诱导剂的影响，这意味着铁死亡诱导可能是黑色素瘤的一种有前途的治疗策略。
Lorlatinib(洛拉替尼)是一种 ALK 和 ROS1 抑制剂，开发用于治疗非小细胞肺癌。一些病例报告表明，那些表达致癌性 ALK 或 ROS1 融合的黑色素瘤对 ALK 或 ROS1 抑制剂也有良好的反应。在我们的研究中，我们发现单独使用洛拉替尼对 A375 细胞或 SK-MEL-28 黑色素瘤细胞的活力几乎没有影响，主要是因为它们都不包含异常的 ALK 或 ROS1.我们进一步证明 IGF1R，而不是 ALK 或 ROS1.是洛拉替尼介导的铁死亡敏感性的主要介质。IGF1R 在恶性黑色素瘤中过度表达并促进黑色素瘤进展。几项研究进一步表明，持续 IGF1R 信号诱导的 PI3K/AKT 激活使 V600E 突变黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药性 。IGF1R/MEK5/ERK5 信号传导的激活导致黑色素瘤对 MAPK 抑制剂产生耐药性。这些结果表明，靶向 IGF1R 可能是黑色素瘤的一种有前景的治疗方法。在这里，我们进一步表明，IGF1R 抑制通过 PI3K/AKT/mTOR 信号传导使黑色素瘤对铁死亡诱导敏感，从而提供了 IGF1R 抑制和铁死亡诱导之间的潜在联合疗法。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
