3-6% 的肺腺癌发生ALK基因重排。诊断患有ALK重排肺癌的患者可受益于 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的治疗。劳拉替尼/洛拉替尼是一种有效的第三代 ALK 抑制剂，能够克服对第一代和第二代 ALK 抑制剂的耐药性，包括由 G1202R 突变介导的抑制剂，并且对脑转移具有显着的活性。在先前接受过两种或多种 ALK 抑制剂治疗的患者中，39% 的患者观察到了劳拉替尼的临床反应，中位 PFS 为 6.9 个月。
然而，与第一代和第二代 ALK 抑制剂一样，劳拉替尼/洛拉替尼治疗不可避免地会产生耐药性。除了ALK激酶结构域中的复合突变外，导致劳拉替尼/洛拉替尼耐药的其他耐药机制仍然未知。我们的目的是确定ALK重排肺癌患者对劳拉替尼的耐药机制，并在此背景下设计新的治疗策略。
对五名对劳拉替尼/洛拉替尼耐药的患者进行了耐药机制的研究。使用高通量下一代测序研究纵向肿瘤活检。开发了源自患者的模型来表征获得性耐药机制，并生成 Ba/F3 细胞突变体来研究新型ALK化合物突变的影响。在体外和体内评估药物组合策略以克服洛拉替尼耐药性。
确定了导致劳拉替尼/洛拉替尼耐药的多种生物学机制。上皮间质转化 (EMT) 介导两种源自患者的细胞系的耐药性，并且容易受到 SRC 和 ALK 双重抑制的影响。我们鉴定了患者中发生的三种ALK激酶结构域复合突变：L1196M/D1203N、F1174L/G1202R 和 C1156Y/G1269A，它们对劳拉替尼/洛拉替尼抑制 ALK 的敏感性不同。我们发现了一种由NF2功能缺失突变引起的新型耐药旁路机制，赋予 mTOR 抑制剂治疗的敏感性。
这项研究表明，劳拉替尼/洛拉替尼的耐药机制多种多样且复杂，需要新的治疗策略来根据疾病进展调整治疗方案。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
