INC280 (卡马替尼) 是一种新型口服生物可利用的 MET 激酶活性小分子抑制剂。INC280 具有高效能和选择性，已被证明可以在体外和体内模型中阻断 MET 依赖性肿瘤的生长和迁移。MET 抑制剂卡马替尼可恢复对厄洛替尼的敏感性，并促进肝细胞生长因子对厄洛替尼耐药的非小细胞肺癌模型的细胞凋亡。
尽管表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂厄洛替尼最初对肿瘤携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者有效，但大多数患者随后会产生获得性耐药。一种公认的耐药机制是通过肝细胞生长因子 (HGF)-MET 途径激活旁路信号传导而发生的。INC280(卡马替尼) 是 MET 的小分子激酶抑制剂。我们试图证明INC280 (卡马替尼) 作为单一药物以及与厄洛替尼联合使用外源 HGF 模拟 MET 上调对选定 NSCLC 细胞系的活性。
四种 NSCLC 细胞系(HCC827、PC9、H1666 和 H358)用单药卡马替尼或与厄洛替尼(有或没有 HGF)联合治疗。通过细胞活力测定来测量药物治疗的活性。使用免疫印迹法监测H1666、HCC827 和 PC9 中EGFR/pEGFR、MET/pMET、GAB1/pGAB1、AKT/pAKT 和 ERK/pERK 的表达以及细胞凋亡标记物(PARP 和 capase-3 裂解)。
结果：作为单一药物，尽管卡马替尼在浓度低至 10 nM 时即可有效抑制 MET 激酶活性，但其细胞毒性却极小。添加 HGF 可以防止厄洛替尼诱导的细胞死亡。在 HGF 介导的厄洛替尼耐药模型中添加卡马替尼恢复了所有测试细胞系的厄洛替尼敏感性，这与 PARP 和 caspase-3 的裂解有关。在这些模型中，在 HGF 存在的情况下，卡马替尼治疗足以恢复厄洛替尼诱导的 MET、GAB1、AKT和ERK抑制。
结论：尽管单独使用 MET 抑制剂INC280(卡马替尼)对细胞生长没有明显影响，但它能够恢复对厄洛替尼的敏感性并促进 HGF 对厄洛替尼耐药的 NSCLC 模型中的细胞凋亡。这些数据为厄洛替尼联合 INC280 治疗EGFR突变 NSCLC正在进行的 1 期临床试验提供了临床前依据。更多卡马替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
