洛拉替尼(Lorlatinib)是第三代口服、可逆、ATP 竞争性、ALK 和 ROS1 大环 TKI。与第二代抑制剂相比，洛拉替尼(Lorlatinib)专门设计用于穿透 CNS 并克服 ALK 酪氨酸激酶结构域中已知的继发耐药突变。临床前研究表明，洛拉替尼比上一代 TKI 对抗非突变 ALK 更有效，并且保留了对抗大多数已知单一ALK耐药突变(包括高度难治性ALK G1202R 溶剂前沿突变)的效力。而克唑替尼失败后可以观察到ALK突变， 它们在第二代 ALK TKI 失败后更常见，其中ALK突变约占获得性耐药病例的 50%。
在临床上，洛拉替尼(Lorlatinib)的安全性和有效性在针对晚期 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者的 I 期和 II 期试验中进行了评估。在 I 期部分，54 名患者接受了逐步增加剂量的洛拉替尼(Lorlatinib)治疗，II 期的推荐剂量确定为每天 100 mg。该研究的 II 期部分将 228 名 ALK 阳性患者纳入先前治疗定义的多个不同扩展队列之一。在既往接受过克唑替尼治疗的患者中，洛拉替尼的客观缓解率 (ORR) 为 69%，且未达到中位无进展生存期 (PFS) (NR)。在两次或两次以上 ALK TKI 失败的患者中，ORR 为 39%，中位 PFS 为 6.9 个月。基于这些结果，洛拉替尼(Lorlatinib)最近在美国和日本被批准用于治疗既往接受过治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC。
与克唑替尼耐药性疾病患者相比，大多数患者对更有效的第二代 ALK TKI 有反应，第二代 ALK TKI 失败的患者对洛拉替尼(Lorlatinib)有反应的患者比例较小。对患者来源的细胞系的临床前研究表明， ALK耐药突变的存在可以识别具有持续 ALK 依赖性和对洛拉替尼敏感的癌症。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
