卡马替尼耐药后吃什么药?卡马替尼是指南推荐的一线治疗方法，适用于患有MET外显子 14 跳跃突变 ( METex14 ) 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。然而，Ib型MET-TKIs卡马替尼与残基Y1230残基相互作用;因此，Y1230 的二次突变导致对这些药物的耐药性是合理的。此外，通过对I型MET-TKIs耐药患者的临床标本分析，发现卡马替尼治疗失败后，D1228位点二次突变也频繁出现。
作为一种潜在的二线治疗，先前的研究表明，与非活性 MET 结合的 II 型 MET-TKI 可以克服一线卡马替尼单药治疗后出现的许多继发突变。
在这项研究中，我们探索了对 D1228X 和 Y1230X MET 均具有活性的药物，以在患有METex14的 NSCLC 患者卡马替尼治疗失败后提出理想的序贯治疗。
在携带METex14加MET D1228A/Y 二次突变的 Ba/F3 细胞中筛选了 300 种药物(包括 33 种 MET-TKI)的抑制作用。筛选显示了四种候选 II 型 MET-TKIs(altiratinib、CEP-40783、foretinib 和 Sitravatinib)。因此，我们使用这四种 MET-TKI 加卡博替尼和 merestinib 在携带MET D1228A/E/G/H/N/V/Y 或 Y1230C/D/H/N/S 二次突变的Ba/F3 细胞中进行了进一步的生长抑制测定。我们还使用携带METex14的 Hs746t 细胞模型进行了分析(使用突变等位基因扩增)在体外和体内使用/不使用 D1228X 或 Y1230X 来确认结果。此外，还进行了分子动力学 (MD) 模拟来检查 II 型 MET-TKI 之间结合的差异。
结果
所有 6 种 II 型 MET-TKIs 对 Y1230X 二次突变均具有活性。然而，在这 6 种药物中，只有 foretinib 在 Ba/F3 细胞和 Hs746t 体外模型和 Hs746t 体内模型中显示出针对 MET 的 D1228X 二次突变的有效活性，而 CEP-40783 和 altiratinib 则显示出一些活性。MD 分析表明，foretinib 的长尾通过与溶剂前端的残基 (G1163) 相互作用，在结合 D1228X MET 方面发挥着重要作用。三级 G1163X 突变与 L1195F/I 和 F1200I/L 一起，作为 Ba/F3 细胞模型中二线治疗foretinib的获得性耐药机制而发生。
卡马替尼耐药后吃什么药?对于因 D1228 或 Y1230 残基二次突变导致卡马替尼治疗失败后携带METex14的 NSCLC，II 型 MET-TKI foretinib 可能是合适的二线治疗方法。更多卡马替尼信息可添加下方康安顾问二维码咨询：
