间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 基因的获得性突变被认为是 ALK 抑制剂的主要耐药机制;然而，有关获得新的ALK二次突变后治疗选择的信息有限。在此，我们报告了劳拉替尼(lorlatinib)在 brigatinib 进展后检测到新型ALK G1202L 时的疗效。我们的患者是一名 30 岁男性，患有ALK重排的晚期肺腺癌。他对克唑替尼产生了持续 11 个月的部分临床反应。然后给予布加替尼 12.8 个月，最佳反应是疾病稳定。进展时测序揭示了EML4-ALK融合的保留和新型ALK的出现G1202L 突变。在没有标准治疗的情况下，给予劳拉替尼，实现了 9 个月的疾病控制。我们的报告揭示了劳拉替尼针对ALK G1202L 的功效，并且可以作为ALK重排肺腺癌患者在先前 ALK 抑制剂治疗获得 G1202L 介导的耐药性后的临床治疗选择。此外，我们还证明了在患有晚期ALK重排肺腺癌的患者中序贯使用克唑替尼、布加替尼和劳拉替尼，序贯 ALK 抑制剂方案的总体无进展生存期为 33.3 个月。包括所有治疗方案在内，他的总生存期为 41.5 个月。
ALK 抑制剂现已成为ALK重排晚期 NSCLC 患者的标准治疗方法，并且不同代 ALK 抑制剂的可用性允许在前几代治疗失败后连续使用这些抑制剂。基于我们的患者对布加替尼的显着临床反应，我们认为ALK G1202L 是克唑替尼的耐药机制。ALK G1202R 是克唑替尼和布加替尼最常见的继发突变之一，并且已被证明对克唑替尼、艾来替尼和色瑞替尼高度耐药。9然而，据报道，克唑替尼后获得的 G1202R 对布加替尼10和劳拉替尼敏感。有趣的是，携带变异 3 EML4-ALK重排的患者更有可能发展为继发性ALK突变，特别是 G1202R 作为第一代或第二代 ALK 抑制剂治疗的耐药机制。此外，接受劳拉替尼治疗的变异 3 EML4-ALK 患者的总生存期也显着长于变异 1 患者。一致的是，我们携带变异 3 EML4-ALK重排的患者在克唑替尼或布加替尼治疗中获得了 G1202L，受益于劳拉替尼，并且总生存期较长，为 41.5 个月，包括短期化疗方案和总共 33.3 个月的序贯 ALK 抑制剂治疗。这些发现表明劳拉替尼可以成为获得性ALK患者的一种治疗选择G1202L。需要体外和临床证据来进一步了解ALK G1202L 介导的耐药性及其对各种 ALK 抑制剂的敏感性。
据我们所知，这是劳拉替尼(lorlatinib)针对新型获得性ALK G1202L 突变产生的首个临床疗效证据，表明 lorlatinib 可以成为获得ALK G1202L 的ALK重排 NSCLC患者的治疗选择。此外，我们还证明了在晚期ALK重排肺腺癌患者中序贯使用克唑替尼、布加替尼和劳拉替尼，序贯 ALK 抑制剂方案的总 PFS 为 33.3 个月，总生存期为 41.5 个月(包括化疗和 ALK 抑制剂)治疗方案。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
