他拉唑帕尼talazoparib（也称为BMN673）是一种口服活性、有效、选择性的PARP1/2抑制剂，它利用了BRCA1/2突变肿瘤明确的脆弱性。他拉唑帕尼talazoparib被FDA和欧盟委员会批准作为单药治疗，用于治疗既往接受过化疗的晚期种系BRCA1/2突变HER2阴性乳腺癌患者。
在BRCA1突变乳腺癌异种移植物中，talazoparib在2小时和8小时显着降低PARP活性，随后在24小时时部分恢复。这与奥拉帕尼形成鲜明对比，奥拉帕尼分别在8小时和24小时显示部分恢复和完全恢复。在对晚期实体癌患者进行talazoparib单药治疗的I期试验中，talazoparib以剂量依赖性方式降低外周血单核细胞(PBMC)范围内的PARP活性。抑制剂剂量为50%(ID50)，摩尔浓度为0.0331，估计的半最大抑制浓度为AUC0–24报告第35天测量的浓度为19,000pg∙h/mL。在接受>0.6mg/天治疗的患者中，外周血单核细胞PARP活性受到持续抑制，并且在较低剂量下存在变化。单次给药后，在给药后2小时评估时发现抑制作用开始并持续24小时，与临床前数据一致。
临床前数据表明，与olaparib和rucaparib相比，talazoparib具有类似的抑制PARP催化活性的能力；然而，talazoparib捕获PARP-DNA复合物的功效大约高出100倍，并且在体外和异种移植癌症模型中的功效也更有效。尽管如此，在III期OlympiAD试验中，单药奥拉帕尼在类似患者群体中表现出与III期EMBRACA试验相当的疗效，与标准化疗相比，PFS延长3个月。不幸的是，两个关键的III期试验均未检测到OS获益。他拉唑帕尼talazoparib和奥拉帕尼的副作用特征相似，奥拉帕尼的骨髓抑制和脱发发生率可能略低，但与他拉唑帕尼talazoparib相比，恶心和呕吐增加。
未来，随着对如何有效靶向DDR通路的深入了解以及对关键耐药机制的识别，含他拉唑帕尼talazoparib的药物组合可能会占据中心地位，并有可能将他拉唑帕尼talazoparib的用途扩展到种系BRCA1/2突变乳腺癌之外。
