劳拉替尼Lorlatinib是一种ALK和ROS1的第三代大环抑制剂，旨在维持NSCLC中第一代或第二代ALKTKI产生的耐药ALK突变的效力。对患有ALK驱动或ROS1驱动的NSCLC成人的早期临床试验表明，单药劳拉替尼Lorlatinib具有客观且持久的反应，包括患有中枢神经系统(CNS)转移的患者和既往接受过其他ALKTKI治疗的患者。接受200mg每日剂量的成人出现一种2级认知效应的剂量限制性毒性(DLT)。成人推荐2期剂量(RP2D)确定为每天100mg，比DLT20低两个剂量水平。
劳拉替尼Lorlatinib在成人癌症中表现出对获得性ALK激活突变的高效力，包括在神经母细胞瘤中从头发现的难治性ALK变异（F1174L和F1245C）。劳拉替尼Lorlatinib在ALK驱动的神经母细胞瘤体内临床前模型中发挥有效活性，抗肿瘤剂量比克唑替尼低10-30倍。劳拉替尼Lorlatinib在含有F1174L、F1245C或R1275QALK的克唑替尼耐药性和敏感神经母细胞瘤来源的异种移植物中诱导肿瘤完全消退突变，证明劳拉替尼Lorlatinib具有克服克唑替尼耐药性的潜力。这些数据为劳拉替尼Lorlatinib用于ALK驱动的神经母细胞瘤患者的临床开发提供了临床前基本原理。
劳拉替尼Lorlatinib作为单一药物用于儿童（12个月至<18岁）；劳拉替尼Lorlatinib作为成人（≥18岁）的单药；劳拉替尼Lorlatinib与托泊替康/环磷酰胺联合用于儿童（<18岁）。主要终点是安全性、药代动力学和推荐的2期剂量(RP2D)。次要终点是缓解率和123I-间碘苄基胍(MIBG)反应。劳拉替尼Lorlatinib儿童剂量为45–115mg/m2/剂量，成人剂量为100–150mg。常见不良事件(AE)为高甘油三酯血症(90%)、高胆固醇血症(79%)和体重增加(87%)。神经行为不良事件主要发生在成人中，并通过维持/减少剂量来解决。儿童中劳拉替尼Lorlatinib联合化疗和不联合化疗的RP2D均为115mg/m2。单药成人RP2D为150mg。18岁以下的单药缓解率（完全/部分/轻微）为30%；≥18年，67%；对于<18岁的化疗联合用药，为63%；27名缓解者中的13名(48%)实现了MIBG完全缓解，支持劳拉替尼Lorlatinib快速转化为针对新诊断的高风险、ALK驱动的神经母细胞瘤患者的活跃3期试验。
