CROWN研究3年随访数据显示，劳拉替尼/洛拉替尼组的mPFS仍未达到(NR)，而克唑替尼组的mPFS为9.3个月，两组患者3年PFS率分别为63.5%和18.9%(HR=0.27)。在随后的亚裔人群数据分析中，洛拉替尼组和克唑替尼组患者经BICR评估的mPFS分别为NR和11.1个月(HR=0.40)，3年PFS率分别为61%和25%;经研究者(INV)评估的mPFS则为NR和9.2个月(HR=0.24)，3年PFS率分别为63%和12%，成为首个3年PFS率超过60%的三代ALK-TKI。有专家预测，洛拉替尼mPFS很可能达到60个月或更长。
针对挑战二，劳拉替尼/洛拉替尼是具有大环结构的强效三代ALK-TKI(其他ALK抑制剂为线性结构)，拥有更高的中枢神经系统(CNS)穿透性。对于基线可测量脑转移患者，洛拉替尼一线治疗的颅内ORR高达83.3%，且ORR获益差值达60.2%。对于基线可测量脑转移患者，颅内完全缓解(CR)率高达72.2%，且CR获益差值达64.5%。对于基线无脑转移患者，洛拉替尼一线治疗可有效预防脑转移，3年无颅内进展率高达99.1%，超3年随访112例患者中仅1例颅内进展。
综上，治疗模式从治疗向预防转变。在这种模式下，劳拉替尼/洛拉替尼不仅作为传统意义上的疗效性抗肿瘤药物，在控制已有病灶方面表现出色，更突破性地在预防颅内转移方面显示了极高的效益，这对于ALK阳性晚期NSCLC患者整体预后及生活质量的改善意义重大。
广义上讲，获得性耐药可分为靶点依赖性耐药和非靶点依赖性耐药。针对洛拉替尼的靶点依赖性耐药突变大多为复合ALK基因突变(如C1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、I1171N/D1203N等)，这些复合突变包含两个以上在激酶蛋白域上的突变，叠加在一起降低洛拉替尼的活性，或者阻碍药物的结合。然而，临床前研究的数据表明，一线洛拉替尼靶向耐药的发生率将大大低于后线使用时观察到的25-30%。另一项研究结果还表明，一线使用洛拉替尼可能有助于抑制或延缓靶向药物耐药性的发展，因为ALK阳性晚期NSCLC的一线靶向治疗后，如果发生靶点依赖性耐药，也主要是单一耐药点突变，复合ALK突变发生的可能性很小。
在非靶点依赖性耐药中，劳拉替尼/洛拉替尼可能会发生的耐药机制包括旁路和/或下游信号通路激活、组织学转化，如从腺癌(ADC)转化为鳞状细胞癌(SCC)或小细胞肺癌(SCLC)表型和上皮间质转化(EMT)等。
CROWN研究超3年随访结果显示，截至2021年9月20日，149名患者中有91名(61.1%)仍在持续接受劳拉替尼/洛拉替尼一线治疗，一线进展后高比例(63.6%)序贯一、二代ALK-TKI。洛拉替尼进展后可序贯一二代ALK-TKI、化疗+抗血管药物、化疗、免疫治疗等，后续中位治疗持续时间(DoT)约10个月，“3+X”序贯治疗的3年PFS2率高达74%。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
