总体而言，核苷（酸）类似物是口服给药，副作用较小，可用于失代偿性肝硬化或急性肝衰竭患者，在大多数情况下疗效优于PEG-IFN。然而，无限期治疗会伴随长期成本、不依从性风险及不良反应。
与其他核苷（酸）类似物相比，替诺福韦和恩替卡韦效力更高，耐药发生率相对较低，被推荐作为一线疗法。由于有充分证据表明恩替卡韦和拉米夫定之间存在交叉耐药性，因此对于既往使用拉米夫定的患者，恩替卡韦不是首选。在拉米夫定耐药的HBV患者中，恩替卡韦治疗5年后，恩替卡韦耐药率可达51％，而初治患者仅为1.2％。
替诺福韦自2008年获批以来，临床应用已充分证明其抗病毒活性，使用长达8年而不产生耐药，已成为拉米夫定或恩替卡韦耐药后的首选。最近的一些随机对照试验表明，与替诺福韦联合恩替卡韦用药相比，替诺福韦单药治疗对耐药HBV患者的抗病毒效果相似。但是，长期使用替诺福韦治疗与肾功能障碍、骨密度降低和范可尼样综合征（Fanconi‐like syndrome）的发展有关。TAF（替诺福韦艾拉酚胺）在2016年获得美国FDA批准，用于慢性乙型肝炎患者的治疗，TAF各方面均优于替诺福韦，改善了替诺福韦的副作用，被誉为"有史以来抗病毒效果最强的乙肝药物"，"久违了十年之久的乙肝新药"，"乙肝患者的新希望"，TAF（替诺福韦艾拉酚胺）代表了目前乙肝治疗的最高水平。
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