共有26只动物(猕猴)在第0天用1,000个埃博拉病毒加蓬2001菌株的焦点形成单位肌内施加,并随访21天(研究终止)。这包括13只未治疗的动物和13只接受100、150和180mg / kg(分别为N =3,5和5)的剂量的法匹拉韦,每天两次静脉内给药,持续14天,从感染前2天开始。所有未经治疗或用100mg / kg处理的动物在感染后10天内死亡,而接受150和180mg / kg的动物具有延长的生存期(与未处理的动物相比,分别为P <0.001和0.001),导致存活率分别为40%(2/5)和60%(3/5),在第21天。
法匹拉韦以药物浓度依赖性方式抑制病毒复制(分子和感染病毒载量)(P值<0.001),基因组深度测序分析显示病毒诱变随时间增加。这些结果使我们能够确定血浆法匹拉韦浓度大于70-80μg/ ml与病毒载量降低,病毒感染性降低和生存期延长有关。这些水平高于JIKI试验中发现的水平,在JIKI试验中,患者在治疗后第2天和第4天的中位谷药物浓度分别为46和26μg/ml,这表明JIKI试验的给药方案不是最佳的。生物安全4级实验室的环境引入了许多限制,特别是进行盲法研究和进行详细药理学评估的困难。此外,对埃博拉病毒病患者的结果外推受到限制,因为该模型是完全致命的,而且埃博拉病毒病患者的治疗最常在感染后几天开始,此时症状和高水平的病毒复制已经出现。
我们的研究结果表明,法匹拉韦可能是一种针对埃博拉病毒的有效抗病毒药物,该病毒依赖于RNA链终止和可能的错误灾难。这些结果,以及先前收集的关于NHP和人类耐受性和药代动力学的数据,支持高剂量法匹拉韦在未来人类干预中的潜在作用。
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