在靶向流感的抗病毒药物筛选中获得了首先显示出抗流感活性的化合物,并在动物活性和稳定性方面优化了法匹拉韦(Favipiravir)。在一项研究中,活性化合物及其衍生物(包括法匹拉韦)的化学结构类似于核苷类似物,假定的作用机制是抑制RNA合成.由氨基酸、核糖基-法匹拉韦和利巴韦林从头生物合成的三种化合物,5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖苷(AICAR)具有相似的化学结构,表明法匹拉韦具有嘌呤同系物的作用并抑制病毒RNA合成。因此,建议合成法匹拉韦的核糖基形式以获得更好的疗效,但法匹拉韦的核糖基化并没有提高其抗病毒活性。添加 10 × 50% 有效浓度以减少牙菌斑 (EC50= 63.7μM)测定培养基中的腺嘌呤,鸟嘌呤,腺苷,鸟苷和肌苷可消除法匹拉韦的抗流感病毒活性。
新冠药物法匹拉韦(Favipiravir)拥有很好的抗RNA病毒活性
基于这些发现,法匹拉韦主要通过嘌呤磷酸核糖转移酶掺入嘌呤核苷酸的挽救途径中,并进一步磷酸化为法匹拉韦 - 三磷酸作为病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的底物。次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶对法匹拉韦的磷酸化在随后的研究中得到证实。法匹拉韦对季节性流感病毒株的所有亚型均具有抗流感病毒活性,包括实验室毒株和临床分离株的A型、B型和C型,以及奥司他韦耐药病毒,EC具有50范围从0.014到0.55微克/毫升。尽管在细胞培养水平上证实了对流感病毒的有效性,但通过分析其在流感感染动物模型中的功效,证实了法匹拉韦作为抗流感药物的使用,如下所述,这导致了药物开发。
法匹拉韦对其他RNA病毒,脊髓灰质炎病毒,鼻病毒和呼吸道合胞病毒有效,但对DNA病毒,单纯疱疹病毒-1,巨细胞病毒和腺病毒无效。基于对四种RNA病毒的抗病毒活性,我们预计法匹拉韦应该对广泛的RNA病毒具有活性。法匹拉韦已被评估和开发为广谱抗RNA病毒药物,包括致命的RNA病毒感染。在细胞水平上分析了法匹拉韦的抗RNA病毒活性,并在人致死性RNA病毒感染的动物模型中进行了疗效研究.2014年西非埃博拉病毒感染患者和其他RNA病毒感染患者根据对人类致死性RNA病毒感染的疗效、临床经验、季节性流感患者的疗效及其对人类使用的许可,接受了法匹拉韦(Avigan®)的治疗。
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