赛可瑞/克唑替尼在间变性大细胞淋巴瘤中的活性

　　2007 年，体外研究证实了克唑替尼（赛可瑞）在间变性大细胞淋巴瘤实验模型中的细胞减少性抗肿瘤活性。一个病例系列和少数病例报告描述了克唑替尼在复发或难治性间变性淋巴瘤激酶阳性间变性大细胞淋巴瘤中的应用。尽管关于克唑替尼在肾功能不全中剂量的数据有限，但我们的病例用较低剂量的克唑替尼成功治疗。

　　案例展示

　　我们的患者是一名 48 岁的白人男性，既往有 2 型糖尿病病史，在出现 B 症状、右侧腋窝和锁骨上淋巴结肿大和脾肿大后被诊断为 IV 期 ALK+ ALCL，小细胞变异。使用免疫组织化学和原位荧光确认 ALK 阳性使用 ALK 断裂探针进行杂交。他接受了三个周期的环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙 (CHOP) 治疗，但疾病进展为脾脏坏死、持续的 B 症状和恶性左侧胸腔积液。随后，他接受了脾切除术和使用 PleurX 导管引流胸腔积液的治疗，他的化疗改为异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷 (ICE)，以尝试为自体 SCT 做准备。他的脾脏病理显示为持续存在的活淋巴瘤。他接受了三个周期的 ICE 化疗。他最初对它有部分反应，但由于异环磷酰胺引起的脑病发作和进行性肾功能不全的发展使治疗变得复杂。他的基线血清肌酐为 0.8 mg/dl，但升至 1。在 ICE 的第三个周期时为 8 mg/dl，随后在 2 个月后达到 5 至 6 mg/dl 的峰值。肾活检显示淋巴细胞性间质性肾炎。

　　克唑替尼（赛可瑞），剂量为 250 mg，每天两次，在 ICE 的第二个周期后立即添加到该方案中，但在 7 天后因腹泻而停药。在接受第三个 ICE 周期后 6 周，他再次出现发烧（温度 > 39 °C）、腋窝淋巴结肿大和东部合作组 (ECOG) 体能状态从 1 级下降到 3 级。18 岁时证明疾病持续存在他的腹膜后和右腋窝淋巴结的正电子发射断层扫描 (PET) 和计算机断层扫描 (CT) 图像上的 F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 亲和力。我们认为，由于体能状况不佳、耐药性疾病和肾功能衰竭，他不再是 auto-SCT 或 allo-SCT 的候选人。克唑替尼以每天一次 250 mg 的剂量重新开始（第 0 天）。他的发烧在 24 小时内消失了。其他 B 症状和可触及的腋窝淋巴结肿大在一周内消退。在第 76 天进行的 PET 和 CT 图像显示之前的 FDG-avid 病灶完全消退。在每天一次口服 250 mg 克唑替尼的持续治疗中，他的 CR 持续了 29 个月。包括短暂性血小板减少症和腹泻在内的不良反应是轻微的。他的肾病已经稳定，肌酐水平在 4 mg/dl 和 5 mg/dl 之间，无需特殊治疗，也无需透析。

　　克唑替尼（赛可瑞）是一种耐受性良好的 ALK 酪氨酸激酶小分子抑制剂。它在携带激活EML4-ALK易位的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中具有显着活性，并已获美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于该适应症。克唑替尼已被证明对 ALK 阳性淋巴瘤具有体外活性 。克唑替尼由于 pSTAT3 和 BCL-2 家族蛋白的下调而诱导细胞凋亡，并且具有治疗难治性 ALK 阳性 ALCL 患者的极好潜力，例如我们的案例。

　　一些病例报告和小型系列报道已经出现在成人复发/难治性 ALK+ ALCL 患者中使用克唑替尼（赛可瑞）的情况，这表明此类淋巴瘤对克唑替尼有很高的反应，即使在经过大量预处理的情况下，也有大约一半的人享有长期反应；然而，没有任何预处理参数能够预测持久的 CR。PET-CT 显示，高比例的患者（但不是全部）对治疗有反应，B 症状迅速消退，影像学反应迅速完全。通常使用的克唑替尼剂量为每天两次，每次 250 毫克。治疗耐受性良好。在许多情况下，克唑替尼被用作 allo-SCT 的桥梁，尽管在其中一项研究中，患者在使用克唑替尼 4 周后复发，然后才可以进行 allo-SCT。其他患者继续使用单药克唑替尼治疗并获得持久反应。在这些系列中最大的一个，由 Gambacorti Passerini等人报道.，克唑替尼被给予 9 名难治性/复发性 ALK+ ALCL 患者，所有患者最初都有反应。在 21 至 40 个月的随访中，这些患者中有 4 名在接受持续克唑替尼治疗后仍处于 CR 状态。两人接受了allo-SCT并留在CR中，其中一人仍在使用克唑替尼。9 名患者中有 2 名随后出现疾病进展。儿童肿瘤学组对患有多种恶性肿瘤的儿科患者进行了一项前瞻性 I 期试验。结果表明，在 9 名 ALK 突变的 NHL 患者中，8 名有反应，7 名有 CR，5 名在长期缓解期间继续使用克唑替尼。

　　我们的患者不能耐受与 ICE 化疗联用的全剂量克唑替尼（赛可瑞）。目前尚不清楚这是由于伴随的 ICE 化疗，还是由于他的肾功能不全导致药物清除率降低。从最后一个 ICE 化疗周期恢复后，克唑替尼作为单药以每天 250 mg 的减量剂量重新开始。他已经忍受了这一点，没有任何问题，也没有进一步的肾损伤或透析的需要。肾脏病理学显示为急性间质性肾炎，这被认为是继发于质子泵抑制剂 (PPI) 引起的，当时开始使用 PPI，PPI 立即停止。在开始减少克唑替尼剂量时，没有关于克唑替尼与肾功能降低相互作用的文献。在 NSCLC 试验中，克唑替尼 250 mg 每天两次，在 15 天内达到稳定状态，然后剂量水平呈非线性下降。轻度至中度肾功能不全的药代动力学（PK）水平没有差异。在非非小细胞肺癌以外的情况下，在肾功能不全患者中观察克唑替尼的 PK 水平将是一个很好的研究问题。最近的文献推荐在肾功能不全的情况下任意调整剂量（200 mg 每天两次或 250 mg 每天一次）。但在这种情况下的确切剂量仍然未知，需要进一步研究。

　　这一经验表明，对于不适合大剂量化疗和自体 SCT 或异体 SCT 的复发/难治性 ALK+ ALCL 患者，单药克唑替尼（赛可瑞）是一种可行的选择。由于克唑替尼可以在复发/难治性 ALK+ ALCL 患者中产生长期缓解，因此尚不清楚所有复发/难治性疾病患者是否需要大剂量化疗和 allo-SCT，即使他们是其候选者。此外，这一经验表明，克唑替尼可以成功地在肾功能不全患者中以减少剂量使用。

　　微信扫描下方二维码了解更多：