通过触发抗肿瘤免疫反应协同舒尼替尼Sunitinib治疗肝细胞癌

　　在过去的三十年里，美国的肝细胞癌 (HCC) 迅速增加，是全球癌症相关死亡的第二大原因。索拉非尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂 (RTKI)，于 2008 年被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗不可切除的 HCC。然而，这种第一种全身给药疗法仅将患者的中位总生存期从 7.9 个月提高到 10.7 个月. 虽然外科手术和肝移植是潜在的治愈选择，但侵袭性远处转移和供体器官稀缺限制了它们的临床应用。这些事实表明真正需要新的治疗方法来治疗这种致命疾病。微创射频消融（RFA）作为肝细胞癌（HCC）的一线治疗选择，具有消融不完全、肿瘤复发和预后较差的缺点。为了克服这一限制，我们建议开发具有激活抗 HCC 免疫反应潜力的舒尼替尼（Sunitinib）-RFA 综合疗法。

　　使用我们独特的小鼠模型，我们开发了一种带有改进的人体心脏射频发生器的新型射频消融平台。在该平台上测试了舒尼替尼-RFA联合治疗HCC的治疗效果。通过MRI监测肿瘤进展；H&E和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记检测肿瘤坏死和凋亡；通过流式细胞仪确定免疫反应；用实时荧光定量 PCR (qPCR)、蛋白质印迹和免疫组织化学染色检查信号分子。

　　在接受 RFA 和舒尼替尼联合治疗的小鼠中观察到显着减少的肿瘤生长和延长的提升跨度。这种联合治疗显着增加了 CD8+T 细胞、记忆 CD8+T 细胞和树突状细胞 (DC)；降低调节性 T 细胞的频率；并在肿瘤微环境中激活肿瘤特异性抗原 (TSA) 免疫反应。

我们发现 RFA 通过提高肝细胞生长因子 (HGF) 的表达导致肿瘤浸润的 T 细胞中 PD-1 上调，而舒尼替尼治疗抑制了肝细胞生长因子 (HGF) 的表达。我们还证明舒尼替尼抑制了 VEGF 在增强 DC 中 PD-L1 表达和减弱散热效应方面的作用。结果表明，RFA 诱导肿瘤破坏和原位 TSA 释放，可激活舒尼替尼治疗小鼠的杀肿瘤免疫反应，显着提高抗 HCC 治疗效果。舒尼替尼通过抑制 HGF 和 VEGF 信号通路，使 RFA 释放的原位 TSA 激发有效的抗肿瘤免疫反应。舒尼替尼-RFA 作为一种协同治疗方法可显着抑制 HCC 生长。更多详情可咨询下方微信。