与赛可瑞/克唑替尼治疗相关的复杂肾囊肿

　　在间变性淋巴瘤激酶 ( ALK) 的临床试验中出现了克唑替尼（赛可瑞）治疗与肾囊肿发展之间明显的因果关系) 阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC)。对来自四项临床试验的 1375 名患者的安全数据库中的肾囊肿严重不良事件 (SAE) 报告进行了审查。在三项临床试验中，使用研究患者≥6个月的扫描进行了盲法、回顾性、独立放射学审查（IRR）；评估了肾囊肿发展的危险因素。在报告为 SAE 的 17 名肾囊肿患者中，7 名患者发现有侵犯邻近结构的证据，没有发现恶性肿瘤的证据。这些患者通常不需要减少剂量，没有人因为这种 AE 需要永久停用克唑替尼，并且大多数继续治疗具有临床益处。在盲法 IRR 中，在 255 名接受克唑替尼治疗的患者中，22%、3% 和 2% 的患者先前存在简单囊肿、复杂囊肿或两者兼有，分别。在 6 个月的肿瘤评估中，9% 的患者获得了新的囊肿，2% 的先前存在囊肿的患者出现了新的囊肿和先前存在的单纯性囊肿扩大 (>50%)。亚洲人似乎在治疗中出现新囊肿的风险增加；尤其是韩国人发生囊肿的几率是非亚洲人的 5.18 倍（95% 置信区间，1.51–17.78；P=0.05）。克唑替尼治疗似乎与ALK阳性 NSCLC 患者肾囊肿发展和进展的风险增加有关。虽然建议密切监测，但通常不需要调整剂量，让患者继续接受克唑替尼治疗。

　　在肺癌或ALK阳性 NSCLC 患者中，单纯性或复杂性肾囊肿的发生率或患病率之前尚未进行系统评估。最近的一份病例报告描述了一名 49 岁ALK阳性 NSCLC 女性在开始克唑替尼（赛可瑞）治疗后约 6 个月出现复杂肾囊肿。由于持续的临床益处，继续使用克唑替尼，尽管继续治疗，但复杂的肾囊肿在 22 个月后消退。回顾性分析 32 例台湾ALK患者阳性 NSCLC 接受克唑替尼治疗，中位随访 493 天，7 例（22%）患者出现明显的肾脏囊性改变，其中大部分在停用克唑替尼后消退。

　　来自此处介绍的三项临床试验的 272 名患者（255 名接受克唑替尼（赛可瑞）治疗，17 名接受化疗）的 IRR 结果代表了接受克唑替尼治疗的ALK阳性 NSCLC患者肾囊肿发生率的首次大规模系统检查。ALK阳性 NSCLC患者往往相对年轻（中位年龄∽50 岁）。在该人群中观察到的单纯性囊肿患病率（22%）与该年龄组一般人群的患病率相当。然而，5% 的患者先前存在复杂性肾囊肿，这表明ALK患者的复杂性肾囊肿患病率可能相当高。- 阳性 NSCLC 高于一般人群。然而，鉴于在 6 个月的肿瘤评估中评估的 255 名患者中，9% 的患者出现了新的囊肿，2% 的患者同时出现了新的囊肿并且现有囊肿的大小增加超过 50%，克唑替尼在囊肿发展中的因果作用是这似乎是合理的，特别是因为随机接受化疗的 17 名患者均未出现新的囊肿。克唑替尼似乎不仅与新的肾囊肿形成有关，它还可能在促进现有小型或亚临床囊性病变的进展中发挥作用。

　　基于对 255 名 IRR 成像盲法患者中的 193 名进行年龄和种族调整后的逻辑回归模型，未发现克唑替尼（赛可瑞）血浆C谷值，ss是新肾囊肿发展的重要驱动因素，表明肾囊肿发展可能不是与更高的克唑替尼血浆暴露相关。尽管报告为 SAE 的 17 名肾囊肿患者中有 13 名的克唑替尼C谷值中位数似乎高于ALK阳性 NSCLC患者的一般人群，但其中11 名是亚洲患者，已知其血浆克唑替尼暴露量普遍高于非亚裔。值得注意的是，报告为 SAE 的 17 名肾囊肿患者中有 6 名是韩国人（35%），而韩国种族是在 IRR 患者群体中发现与克唑替尼治疗后出现新肾囊肿显着相关的唯一因素。逻辑回归模型（该模型纳入的 193 名患者中，71 名是亚洲人，其中 43 名是韩国人）。然而，由于样本量小，应谨慎解释这些结果；该分析无法区分韩国人患肾囊肿的风险增加是否仅与种族有关，或者是否还涉及其他因素，例如年龄、性别、肾功能或克唑替尼暴露。但是，自执行 IRR 以来，PROFILE 1014 的结果已经可用。本研究的 AE 数据支持这些观察结果（辉瑞公司，存档数据）：在 171 名接受克唑替尼治疗的患者中（中位持续时间为 47.4 周），77 名亚洲人中有 6 名（8%）报告了肾囊肿：其中 4 名30 名韩国人 (13%)、27 名中国人中的一名 (4%) 和 14 名日本人中的 0 名。六名亚洲人报告了一名肾囊肿，其地理起源没有进一步说明。在 94 名接受克唑替尼治疗的非亚洲人中，2 名患者（2%）报告了肾囊肿。此外，在 PROFILE 1014 中，一名接受克唑替尼治疗的 69 岁白人女性在克唑替尼治疗开始后约 1 年报告了源自双侧复杂肾囊肿的腹部脓肿的 SAE。在接受化疗的 169 名患者中（中位持续时间为 18.0 周），1 名中国患者（1%）报告了肾囊肿。

　　克唑替尼（赛可瑞）增加肾囊肿风险的机制目前尚不清楚。克唑替尼是一种有效的 ALK、MET、ROS1 和 RON 抑制剂（辉瑞公司，存档数据）。HGF，唯一已知的MET配体，参与胚胎发育、组织再生和肿瘤进展。在肾脏中，HGF 在系膜和间质基质细胞中表达，它们是间充质细胞，而 MET 在非间充质细胞中表达，例如肾小管上皮细胞。有限数量的报告表明 HGF-MET 信号轴在肾囊肿的发生中的激活，该途径已被确定为肾细胞癌的可能治疗靶点。然而，这些观察结果表明克唑替尼应该抑制而不是诱导囊肿形成，因此不提供与克唑替尼治疗相关的肾囊肿形成机制。

　　总之，虽然ALK阳性 NSCLC 本身可能构成复杂性肾囊肿发展的主要危险因素，但克唑替尼（赛可瑞）治疗似乎与患有肾囊肿的患者发生和进展的风险增加有关。ALK阳性非小细胞肺癌。在某些情况下，这会导致需要引流的邻近组织的囊性侵入。虽然建议密切监测，但通常不需要调整剂量，让患者继续从克唑替尼治疗中受益。微信扫描下方二维码了解更多：