奥希替尼(Osimertinib)的早期耐药机制

　　对一线奥希替尼（Osimertinib）的耐药模式尚未完全确定，主要使用血浆测定法进行评估，该测定法无法检测组织学转化，并且对拷贝数变化和染色体重排具有不同的敏感性。

　　为了描述对奥希替尼（Osimertinib）的耐药机制，确定了在纪念斯隆凯特琳医院接受奥希替尼并在奥希替尼开始前和进展后对肿瘤组织进行下一代测序的转移性EGFR突变肺癌患者。

　　结果：

　　在符合资格标准的 62 名患者中，15% 的一线奥希替尼病例和 14% 的后线病例发现了组织学转化，主要是鳞状细胞转化。19% (5/27) 接受一线奥希替尼治疗的患者具有脱靶遗传耐药性（2 个MET扩增、1 个KRAS突变、1 个RET融合和 1 个BRAF融合），而 4% (1/27) 具有获得性EGFR突变（EGFRG724S）。鳞状细胞转化患者表现出相当大的基因组复杂性；获得性PIK3CA突变、染色体 3q 扩增和FGF都看到了放大。与靶向耐药患者相比，转化患者使用奥希替尼的时间更短，生存期更短。最初的EGFR致敏突变、奥希替尼治疗时间和治疗线也影响出现的耐药机制。复合突变EGFRS768 + V769L 和突变METH1094Y 被鉴定和验证为具有潜在治疗选择的耐药机制。

　　结论：

　　组织学转化和其他脱靶分子改变是奥希替尼（Osimertinib）常见的早期耐药机制，并与不良临床结果相关。

　　我们使用配对的治疗前和治疗后组织样本确定了一系列对奥希替尼（Osimertinib）的获得性耐药机制。在我们对奥希替尼进行有限随访和较短时间的一线患者队列中，EGFR介导的耐药并不常见，而脱靶耐药（包括组织学转化）则经常出现。值得注意的是，似乎存在一种时间依赖性的耐药模式，脱靶耐药较早出现，导致对奥希替尼的反应不太持久。这反映了我们早先的发现，即靶向耐药性突变（即EGFRT790M）与更多的惰性疾病相关，并且在使用 EGFR-TKI 的时间较长后出现，并且具有更好的进展后存活率。短时间内出现脱靶耐药性可能是由于治疗后迅速出现的预先存在的亚克隆所致。为了确定对一线和后线奥希替尼的耐药机制是否真正不同，需要对一线奥希替尼患者进行更长时间的随访。

　　EGFRC797S 是在后线奥希替尼（Osimertinib）上获得的最常见的EGFR突变，在我们的一线患者队列中未发现。一线 FLAURA 研究中EGFRC797S的频率为 8%；与后线奥希替尼队列相比，两个一线队列（我们和 FLAURA）报告的EGFRC797S 频率较低（15%-32%）再次表明一线和二线奥希替尼可能具有不同的耐药谱。后线奥希替尼仅用于具有获得性EGFR的肿瘤T790M；与EGFR突变肿瘤相比，这些肿瘤已证明对 EGFR 信号传导的持续依赖，并且可能倾向于获得三级EGFR突变（即EGFRC797S），导致一线和后线环境中 EGFR 获得性突变的频率不同.MET扩增的发现率 (7%) 也低于后期设置中的大多数报告，并且处于较低水平一线报告结束。缺乏预处理组织或血浆的先前研究可能高估获得性MET扩增，这可以在治疗前与EGFR同时看到。此外，基于血浆的平台通常对评估拷贝数的敏感性较低变化。

　　组织分析对于表征耐药机制至关重要。无法通过血浆检测检测到的组织学转化是我们研究中常见的耐药机制。与早期的 TKI 相比，由于更好的靶向抑制，奥希替尼（Osimertinib）的转化率和其他脱靶耐药机制可能更高。在本报告之前，很少发现鳞状细胞转化。由于越来越依赖循环肿瘤（ct）DNA来识别耐药机制，这种现象肯定未被充分认识。识别组织学转化势在必行，因为它具有预后和治疗意义。我们队列中发生鳞状细胞转化的患者进展后生存期较短。与小细胞转化类似，患有鳞状细胞转化的患者可能需要针对这种癌症类型进行定制的治疗。原发性鳞状细胞肺癌，不同于先决条件RB1和TP53在小细胞肺癌中发现的突变表现出相当大的基因组复杂性。了解鳞状细胞转化的病因将需要全面调查，而新发鳞状细胞肺癌不具有总体基因组特征这一事实变得更具挑战性。进一步的研究将包括了解转化病例的基因表达亚型和评估可能在组织学转分化中发挥作用的非基因组过程，例如转录因子网络和表观基因组。

　　最近的数据表明，最初的致敏EGFR突变可能会偏向出现的耐药机制。迄今为止，EGFRG724S 仅被鉴定为EGFR外显子 19 缺失，结构和体外模型支持EGFR G724S 仅在与EGFR外显子 19 缺失同时发生时才赋予耐药性。我们同样证明EGFRC797S 优先与EGFR外显子 19 缺失。我们还证实了先前的发现，即EGFRC797S 仅见于保留EGFRT790M 的肿瘤中，表明继续存在EGFR这些肿瘤的依赖性。通常，在没有EGFRT790M的情况下可以看到脱靶或未知的耐药机制，表明这些肿瘤中EGFR依赖性的丧失。

　　我们和其他人已经将获得性染色体重排（ALK、RET、BRAF、ERBB2、MET 外显子 14）描述为对 EGFR -TKI 的耐药机制。我们再次确定了BRAF、ALK和本系列中的RET融合。在对奥希替尼（Osimertinib）产生获得性耐药的情况下，这些原本极为罕见的癌基因融合的频率相对较高，需要进一步探索。在本研究期间，MSK-IMPACT 在 MSK 肺癌中发现的所有RET融合和 50% 的BRAF融合是在患有以下疾病的患者中发现的EGFR突变肺癌和对奥希替尼的获得性耐药。这种高频率的获得性融合支持了由奥希替尼的选择压力驱动的基因组重排的倾向。

　　总之，我们的研究确定了对奥希替尼（Osimertinib）的耐药机制是多种多样的，敏感的EGFR突变、奥希替尼治疗的时间和治疗线都会影响所确定的耐药谱。在较短时间的奥希替尼治疗后，一线奥希替尼早期出现脱靶耐药。组织学转化在一线奥希替尼中很常见，并强调了基于组织的检测在评估获得性耐药方面的持续重要性。具有依赖于原始致敏EGFR的耐药机制突变，进一步评估预处理改变如何预测抗性将是重要的，因为该领域修改一线治疗以延迟或预防抗性。识别和克服这些耐药机制将需要一种利用血浆和组织分子和组织病理学分析的多方面方法。微信扫描下方二维码了解更多：