达拉非尼加曲美替尼组合的疗效

　　在初步分析中，达拉非尼和曲美替尼的组合在日本患有BRAFV600 突变的晚期黑色素瘤患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性，值得进一步研究。本研究评估了150 mg bid 加曲美替尼 2 mg qd 在日本患有BRAFV600E/K 突变实体瘤（1 期）和黑色素瘤（2 期）患者中的安全性和耐受性、药代动力学 (PK ) 和初步疗效。第 1 阶段主要旨在评估通过不良事件 (AE) 评估的安全性和耐受性，第 2 阶段的主要终点是评估确认的总体反应率 (ORR)。第一阶段的次要终点包括PK、确认/未确认的ORR和反应持续时间 (DOR)。第 2 阶段的次要终点是PK、未确认的ORR、DOR、安全性和耐受性。共有 12 名皮肤黑色素瘤患者参加了研究（1 期 6 名，2 期 6 名），并接受了达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。常见AE(≥50.0%) 包括发热 (75%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (67%)、外周水肿 (50%) 和鼻咽炎 (50%)。研究者评估的ORR在 1 期有 5 名患者（83%）报告，5 名患者也有报告在第 2 阶段。达拉非尼和曲美替尼的血浆浓度似乎在第 3 周达到稳定状态。总体而言，达拉非尼加曲美替尼组合在日本患者中的疗效和PK特性与全球研究中观察到的相当。

　　BRAF 靶向治疗的进步通过改善治疗患者的预后，改变了BRAF突变型转移性黑色素瘤的治疗。这项日本 1/2 期研究的目的是评估 dabrafenib 和曲美替尼联合治疗 12 名日本BRAFV600E/K 突变阳性晚期实体瘤（1 期）和BRAF患者的安全性和初步疗效。V600E/K 突变阳性皮肤黑色素瘤（2 期）。1期的目标人群是晚期实体瘤患者，但实际入组的6名患者是皮肤恶性黑色素瘤患者。在第 2 阶段，入组了 6 名皮肤恶性黑色素瘤患者，因此参与本研究的所有患者均为皮肤恶性黑色素瘤患者。1 期 6 名患者（≥50%）中相对常见的 AE 是发热、天冬氨酸氨基转移酶升高、鼻咽炎、红斑、斑丘疹、血碱性磷酸酶升高、头痛、痤疮样皮炎、脱发和食欲下降。2 期 6 名患者中相对常见的 AE（≥50%）是发热、外周水肿、天冬氨酸氨基转移酶升高和口腔炎。在第 1 阶段观察到的大多数 AE 也在第 2 阶段观察到，表明尽管先前治疗的历史不同，但皮肤恶性黑色素瘤患者的 AE 类型和发生率没有重大差异。1期和2期合并的12例患者中最常见的AE是发热、天冬氨酸氨基转移酶升高、外周水肿、鼻咽炎、血碱性磷酸酶升高、口腔炎、红斑和头痛。这项日本研究中相对常见的 AE 在全球研究中进行的达拉非尼和曲美替尼联合临床研究中也相对常见。1期和2期合并的12例患者中最常见的AE是发热、天冬氨酸氨基转移酶升高、外周水肿、鼻咽炎、血碱性磷酸酶升高、口腔炎、红斑和头痛。这项日本研究中相对常见的 AE 在全球研究中进行的达拉非尼和曲美替尼联合临床研究中也相对常见。1期和2期合并的12例患者中最常见的AE是发热、天冬氨酸氨基转移酶升高、外周水肿、鼻咽炎、血碱性磷酸酶升高、口腔炎、红斑和头痛。这项日本研究中相对常见的 AE 在全球研究中进行的达拉非尼和曲美替尼联合临床研究中也相对常见。同样，在这项日本研究中观察到的大多数 AE 属于 1 级或 2 级，据报道，在全球临床研究中大多数 AE 也是 1 级或 2 级。

　　发热是我们研究中最常见的 AE，也是全球联合研究中常见的 AE。顺便说一下，据报道，在 BRAF 抑制剂单药治疗中，发热是一种常见的 AE，当作为单药治疗时，其发生率为 16-26%。在目前的研究中，在所有 9 名观察到发热的患者中，在开始治疗的 8 周内观察到第一次发热，而在一项全球临床研究中，第一次发热的中位时间据报道是在治疗开始后 4.3 周。因此，在达拉非尼和曲美替尼联合用药期间，日本人和其他种族在发热方面似乎几乎没有差异。基于这些发现，日本患者中的 dabrafenib 和曲美替尼联合用药似乎与参与全球临床研究的患者几乎没有差异。

　　12 名患者中有 2 名证实了导致治疗中断的 AE，12 名患者中有 2 名因 AE 需要减少剂量（一名患者同时经历了这两种情况）。然而，9 名患者没有报告导致剂量减少或停药的 AE。AE 可以通过对症治疗或研究产品的剂量中断来控制。安全性数据评估显示，日本患者对达拉非尼（150 mg bid）和曲美替尼（2 mg qd）联合治疗的耐受性普遍良好，证实了联合治疗的可控安全性。

　　在 2 期研究中，达拉非尼和曲美替尼联合作为一线治疗不可切除或转移性疾病的疗效显示出强劲的缓解率（83%），研究者评估与独立评估（就确认的 ORR 而言）一致，在日本患者，这足以证明进一步临床开发的合理性。此外，在全球研究中，日本患者和患者对达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应率似乎没有重大差异。在第一阶段的 PFS 评估中，无论是研究者的评估还是独立评估，6 名患者中有 3 名的 PFS 为 40 周或更长（最长 65.1 周）被证实。在本研究的第 2 阶段，6 名患者中有 3 名确诊为 PD。研究者评估的这三名患者的 PFS 范围为 19.1-47.9 周，与独立评估大致一致。根据研究者的评估，中位缓解持续时间为 32.1 周，根据独立评估为 45 周。据报道，在迄今为止进行的临床研究中，中位 PFS 为 9.3-11.4 个月，中位缓解持续时间据报道为 9.2-13.8 个月。因此，第一阶段的中位 PFS 和缓解持续时间与迄今为止进行的临床研究结果相似。本研究纳入的患者均为V600E突变阳性恶性黑色素瘤患者，未获得V600K突变阳性恶性黑色素瘤患者的临床资料。因此，展望未来，需要积累临床数据来评估日本 V600K 突变阳性恶性黑色素瘤患者的疗效。

　　本研究招募的患者总数相对较低（n=12），但达拉非尼（150 mg bid）和曲美替尼（2 mg qd）联合治疗的安全性、有效性和 PK 评估结果与全球差异不大临床研究结果。综上所述，这种联合治疗在日本不可切除或转移性BRAF突变阳性皮肤恶性黑色素瘤患者中的安全性、有效性和 PK 可以从全球临床研究结果中类推。微信扫描下方二维码了解更多：