达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期肺癌的临床经验

　　2-4% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者发现 BRAF 癌基因突变。BRAF 致癌基因中最常见的激活突变与 BRAF 激酶内 600 位 (V600E) 谷氨酸的缬氨酸取代有关。BRAF 靶向治疗对携带 BRAF V600E 突变的黑色素瘤和 NSCLC 患者有效。在黑色素瘤和 NSCLC 中，与单独抑制 BRAF 相比，BRAF 和下游丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 的双重抑制提高了反应率。BRAF-MEK 联合疗法（达拉非尼加曲美替尼）在最近的 II 期临床试验中证明了耐受性和有效性，并获得了欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准，用于携带 BRAF V600E 突变的 IV 期 NSCLC 患者。

　　基于 BRAF 抑制剂在黑色素瘤中的经验和成功，在 BRAF 突变的 NSCLC 中进行了类似的研究。早期体外研究表明，使用单药 BRAF 抑制剂治疗 BRAF V600 突变的 NSCLC 具有相当大的疗效。此外，各种临床前研究还表明，BRAF 突变可预测 NSCLC 细胞对 MEK 抑制剂的敏感性。与黑色素瘤模型一样，BRAF和 MEK 抑制的组合是协同的，并且在携带 BRAF V600E 突变的 NSCLC 中延迟出现获得性耐药。

　　早期病例报告记录了在 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者中单独使用 BRAF 抑制剂的部分反应 (PR)。同样，在一份病例报告中注意到持久反应，该病例报告采用了 BRAF 和 MEK 抑制剂的联合治疗。在回顾性 EURAF 研究中，35 名携带 BRAF 突变的晚期 NSCLC 患者在临床试验环境之外接受了不同的 BRAF 抑制剂（包括威罗非尼、达拉非尼或索拉非尼）作为单药治疗。观察到快速的肿瘤反应，2名患者完全反应，16名患者获得PR，11名患者病情稳定。据报道，只有四名患者在治疗后出现疾病进展。总体而言，对于 BRAF 抑制治疗，PFS 为 5 个月，中位 OS 为 10.8 个月。总体而言，与携带 V600E 突变的患者相比，携带非 V600E 突变的 6 名患者对 BRAF 抑制剂治疗的反应率较差，并且在 6 名携带 G596V 突变的患者中，只有 1 名患者接受威罗非尼治疗后出现 PR。II 期 VE-BASKET 试验是一项初步的前瞻性研究，评估了 BRAF V600 突变的非黑色素瘤实体瘤（包括 NSCLC）对威罗非尼单药治疗的反应。共招募了 20 名 BRAF 突变 NSCLC（90% BRAF V600E）患者，几乎所有患者均接受过一次或多次全身化疗。据观察，42% 的患者获得 PR，中位 PFS 为 7.3 个月。此外，12 个月的 PFS 和 OS 分别为 23% 和 66%。

　　在一项多中心、单臂、非随机的 II 期研究（BRF113928）中，在 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者中依次评估了达拉非尼作为单药和与曲美替尼联用的潜在疗效和安全性.在该试验的队列 A 中，达拉非尼作为单药治疗主要用于预先治疗的患者群体。共有 84 名患者被纳入该队列。值得注意的纳入标准是存在 BRAF V600E 突变和东部肿瘤协作组的表现状态为 0-2。脑转移灶<1 cm、未经治疗且无症状的患者被允许入组。经研究者评估，主要终点客观缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为58%。中位 PFS 和 OS 分别为 5.5 个月和 12.7 个月。最常见的不良反应是发热 (36%)、虚弱 (30%)、角化过度 (30%) 和食欲下降 (28%)。最常见的 3-4 级不良事件是在 10 名患者 (12%) 中观察到的皮肤鳞状细胞癌和在 4 名患者 (5%) 中观察到的基底细胞癌。

　　在该试验的队列 B 中，达拉非尼与曲美替尼联合用于先前治疗的 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者。达拉非尼（150 mg，每天两次）与曲美替尼（2 mg，每天一次）联合使用的 ORR 为 63.2%，DCR 为 79%。中位 PFS 为 9.7 个月，65% 的患者实现了 >6 个月的 PFS。32 名患者 (>50%) 出现严重不良反应，包括发热 (16%)、贫血 (5%)、食欲下降 (4%) 和鳞状细胞癌 (4%)。然而，值得注意的是，33 名患者 (58%) 接受了至少 80% 计划剂量的达拉非尼，43 名患者 (75%) 接受了至少 80% 计划剂量的曲美替尼，这表明联合治疗具有可控的不良反应轮廓。重要的是，继发性鳞状细胞癌和基底细胞癌仅在两名患者中发生。

　　尽管没有直接比较达拉非尼单药治疗与达拉非尼和曲美替尼联合治疗的研究，但本研究中的两个队列具有相似的纳入标准、方法和随访时间。在所有指标中，与达拉非尼单药治疗相比，达拉非尼联合曲美替尼具有更高的 ORR 和更长的 PFS。中位随访 16.2 个月的更新分析也表明联合治疗优于达拉非尼单药治疗（分别为 18.2 个月和12.7 个月）。然而，必须指出的是，在这两个队列中，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者与接受达拉非尼单药治疗的患者相比，导致停药的不良事件发生率更高（12%6%）、药物中断（61%对43%）和剂量减少（35%对18%），在黑色素瘤中 BRAF 单药治疗和 BRAF-MEK 联合治疗的比较中也有类似报道。然而，鳞状细胞癌的发生率要低得多，联合治疗组中仅 4% 的患者发生鳞状细胞癌，而达拉非尼单药治疗组为 12%。2017年6月，美国FDA批准达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者。

　　最近，Planchard 及其同事报告了这项 II 期研究的队列 C 的结果，评估了达拉非尼联合曲美替尼在 36 名 BRAF V600E 突变 NSCLC 初治患者中的临床疗效。该研究显示了有希望的结果，ORR 为 64%，DCR 为 75%，进一步证实了 dabrafenib 和曲美替尼联合治疗 BRAF 突变 NSCLC 的持久临床活性。中位 PFS 和 OS 分别为 10.9 个月和 24.6 个月，与该试验的先前治疗队列（队列 B）相比略有改善。此外，副作用情况与研究队列 B 中记录的情况大致相似，不良事件导致永久停药、剂量中断和剂量减少的患者分别为 22%、75% 和 39%。因此，可以合理地得出结论，这些结果为医生提供了一定程度的灵活性，可以根据个体患者的需求，将联合治疗作为一线或化疗后给予。

　　总之，Planchard 及其同事最近的研究确定了达拉非尼和曲美替尼联合治疗 IV 期 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的临床疗效，并为个体化和精准医疗增添了另一个里程碑。与细胞毒性化疗相比，这种治疗方法提供了更高的反应率和更长的 PFS，同时改善了耐受性和毒性特征。未来研究的机会包括评估达拉非尼和曲美替尼组合在脑转移目标人群中的颅内活性，以及探索对治疗产生耐药性或携带除 V600E 突变以外的 BRAF 突变的患者的治疗选择。

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