瑞戈非尼/瑞格非尼改善了治性转移性结直肠癌患者的总生存期

　　在 3 期 CONCUR 试验中，与安慰剂相比，瑞戈非尼/瑞格非尼改善了亚洲难治性转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的总生存期 (OS)。我们在 CONCUR 中对中国患者进行了事后亚组分析。

　　方法

　　尽管先前至少有两种治疗方案且东部肿瘤协作组的体能状态为 0-1，但患有 mCRC 的成人仍以 2:1 的比例随机分配至每天一次 160 mg 的瑞格非尼或安慰剂，每个 4 周周期的前 3 周。允许修改剂量。主要终点是 OS。次要终点包括无进展生存期、客观总体反应、疾病控制率和安全性。

　　结果

　　共有 172 名中国患者被随机分组并接受治疗（瑞戈非尼n= 112，安慰剂n= 60）。与安慰剂相比，瑞戈非尼的 OS 显着改善（分别为 8.4个月和6.2 个月；风险比 [HR] 0.56，95% CI 0.39–0.80；单侧P= 0.000632），无进展生存期（HR 0.32，95% CI 0.22–0.47；单侧P< 0.000001)。最常见的与药物相关的≥3级治疗出现的不良事件（TEAE；瑞格非尼，安慰剂）是手足皮肤反应（19%，0%）、高血压（13%，3%）、低磷血症（7%，0 %）、丙氨酸氨基转移酶升高（6%、0%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（5%、0%）。在接受瑞戈非尼和安慰剂的患者中，TEAE 分别导致 14% 和 7% 的治疗中断，39% 和 0% 的剂量减少，以及 64% 和 20% 的剂量中断。

　　结论

　　这项回顾性分析表明，与安慰剂相比，瑞格非尼为中国既往接受过治疗的 mCRC 患者提供了 OS 益处。TEAE 与瑞格非尼的安全性特征一致，并且可以通过治疗修改进行控制。

　　我们的研究结果表明，瑞戈非尼提高了 CONCUR 中中国患者的生存率，这些患者占 CONCUR 总人口的 84%。瑞戈非尼治疗的中国患者的中位 OS 为 8.4 个月，而安慰剂为6.2 个月（HR 0.56，95% CI 0.39–0.80；单侧P= 0.000632）。瑞戈非尼组中国患者的 PFS 也明显优于安慰剂组，疾病控制率也是如此。这些结果与大型国际 CORRECT 试验中显示的瑞戈非尼获益一致，该试验主要包括非亚洲患者。

　　中国患者的 OS 和 PFS 分析显示，瑞戈非尼对接受过任何靶向治疗的患者有益。OS 获益（HR 0.72；中位 OS 7.5与6.7 个月）与 CORRECT 研究中观察到的相似（HR 0.77），其中所有患者均接受过贝伐单抗治疗，51% 的患者接受过抗 EGFR 治疗。本研究中的探索性分析表明，在未接受过靶向治疗的患者亚组中，瑞戈非尼的获益更大（HR 0.36；中位 OS 9.0vs4.8 个月）比之前接受过任何靶向治疗的患者高。这表明瑞戈非尼的获益程度可能会受到先前治疗的影响。然而，这些通过先前的靶向治疗对 OS 进行的探索性分析需要在前瞻性试验中进行确认。

　　在我们的分析中，很大一部分患者的KRAS或BRAF状态未知，因为在进行 CONCUR 研究时，检测KRAS或BRAF突变在中国并不常见。我们的结果表明，瑞戈非尼在所有测试的亚组中都提供了益处，包括未知KRAS或BRAF状态的患者。

　　该分析中的瑞戈非尼安全性概况与早期研究基本一致。瑞格非尼和其他多激酶抑制剂的研究表明，与药物相关的 HFSR 在亚洲患者中比在非亚洲患者中更常见。当前分析中瑞戈非尼相关 HFSR 的发生率为 72%，高于大部分非亚洲 CORRECT 人群的相应发生率（47%），更接近于 CORRECT 日本亚群的发生率（80%）。值得注意的是，19% 的患者发生 3 级瑞戈非尼相关 HFSR，与总体 CORRECT 人群 (17%) 的发生率相似，但低于 CORRECT 日本亚群 (28%)。虽然 HFSR 在 CONCUR 的中国患者中很常见，但它是可控的，导致只有一名患者停止治疗。

　　据报道，瑞戈非尼的肝毒性在亚洲人群中比在非亚洲人群中更常见。与这些研究结果一致，我们的结果显示，与 CORRECT 研究相比，瑞戈非尼组 ≥ 3 级药物相关的胆红素升高、ALT 升高和 AST 升高的发生率高于 CORRECT 研究。与非亚洲人群相比，亚洲人群肝酶升高和 HFSR 事件发生率较高的原因尚不清楚。在一项 CORRECT 分析中，未发现瑞戈非尼相关 TEAE 的发生率与体重指数或体表面积之间存在相关性。在 CORRECT 和 CONCUR 研究中对瑞戈非尼药代动力学的分析发现，亚洲和非亚洲患者之间或中国大陆和其他地理区域的患者之间瑞戈非尼或其药理活性代谢物的暴露没有显着差异。

　　在我们的分析中，由于 TEAE 导致的停药率很低（14% 瑞戈非尼，7% 安慰剂），与整个 CONCUR 人群的比率相似。在中国亚组中，导致不止一名患者停药的仅有的两种 TEAE 是胆红素升高（n= 5）和 ALT 升高（n= 2），这表明大多数 TEAE 是通过剂量调整来管理的，允许患者继续服用治疗。研究表明，最常见的瑞戈非尼相关 TEAE 首先发生在初始治疗周期。这突出了在治疗过程早期使用推荐的治疗修改以根据患者的耐受性定制剂量的重要性。此外，最近一项随机 2 期研究 (ReDOS) 的结果表明，以低于批准的 160 mg 剂量的剂量开始瑞戈非尼，然后增加剂量是一种可行的个体化给药策略，可用于临床实践和可以让患者接受更长时间的治疗。我们对患者报告结果的结果表明，瑞戈非尼组和安慰剂组的生活质量和健康状况相似。

　　总之，这项事后亚组分析表明，与安慰剂相比，瑞戈非尼/瑞格非尼在接受先前治疗的中国 mCRC 患者的 OS、PFS 和疾病控制方面具有益处。瑞格非尼在 CONCUR 的中国亚组中的安全性与已知的瑞格非尼在亚洲患者中的安全性一致。微信扫描下方二维码了解更多：