依维莫司(everolimus)相关急性肾损伤的风险增加

　　依维莫司（everolimus）最近被引入作为肾细胞癌 (RCC) 和许多其他癌症的二线治疗。几项前瞻性研究表明，很大一部分接受依维莫司的患者的血清肌酐水平升高。然而，临床实践中依维莫司治疗期间发生急性肾损伤（AKI）的数据很少。在这里，我们报告了癌症患者中与依维莫司治疗相关的 AKI 的发生率、危险因素和临床意义。

　　方法

　　我们分析了接受依维莫司（everolimus）超过 4 周作为抗癌治疗的患者。AKI 定义为肌酐水平从基线水平升高超过 1.5 倍。

　　结果

　　参与该分析的 110 名患者中的大多数患有 RCC（N=93，84.5%）。21 名 (23%) 肾细胞癌患者出现 AKI；其他癌症患者 (N=17) 均未发生 AKI。21 例中有 14 例被认为是依维莫司相关 AKI，其中在 AKI 发作时除依维莫司外没有其他肾毒性损伤。随着基线估计肾小球滤过率 (eGFR) 的降低，AKI 的发生率逐渐增加（eGFR >90 mL/min/1.73 m2的受试者为 10%，eGFR 60-90 mL/min/1.73 m2的受试者为 17%，在 eGFR 30–60 mL/min/1.73 m2的受试者中为 28%，在 eGFR 为 15–30 mL/min/1.73 m2的受试者中为 100% ；P= 0.029 趋势）。基线 eGFR 是发生依维莫司相关 AKI 的独立危险因素（每增加 10 mL/min/1.73 m2的风险比，0.70；95% 机密区间，049-1.00；P= 0.047）。14 名与依维莫司相关的 AKI 患者中有 9 名在减少剂量或短期停药后继续接受该药物。由于潜在恶性肿瘤的进展，14 名患者中有 4 名停用了该药物。只有一名患者因 AKI 停止服药。

　　结论

　　本文认为 AKI 是依维莫司（everolimus）治疗的常见不良反应，尤其是在肾功能受损的受试者中。然而，AKI 的发生并不需要停药，治疗决定应通过多学科方法做出，包括评估依维莫司（everolimus）和其他治疗方案的肿瘤学益处。

　　这项回顾性分析检查了真实世界癌症患者在依维莫司（everolimus）治疗期间发生 AKI 的发生率、风险因素和临床意义。接受依维莫司治疗 RCC 的患者中有 23% 发生 AKI，67% 的 AKI 事件被认为与依维莫司相关的 AKI 没有其他肾毒性损伤。与 RCC 患者相比，在任何其他癌症患者中均未观察到 AKI 事件，其基线 eGFR 远高于在 RCC 患者中检测到的水平。基线 eGFR 是 RCC 患者中依维莫司相关 AKI 的唯一独立危险因素。在 AKI 组和非 AKI 组之间未观察到治疗持续时间和停药原因的差异，

　　由于近几十年来出现了许多新的化疗药物，肾病学家应警惕新药的潜在肾毒性。VEGFR-TKI 是具有公认的肾毒性的代表性靶标药物。肾病学家熟悉依维莫司（everolimus）作为肾移植后钙调磷酸酶抑制剂的替代免疫抑制剂，其优点是没有肾毒性。然而，依维莫司已被检查为治疗各种癌症和肾脏不良反应的报道。事实上，临床研究和靶向癌症的发病率和严重程度不同，这使临床医生对药物肾毒性的认识感到困惑。这项研究清楚地表明，AKI 在肾功能受损的受试者中并不少见，但在肾功能正常的受试者中却很少见。基线肾功能受损是开始服用依维莫司的 RCC 受试者的一般特征。因此，临床医生在给 RCC 患者开依维莫司时应警惕潜在的肾毒性。

　　大多数 RCC 患者在开始依维莫司（everolimus）治疗时肾功能下降也就不足为奇了。目前，依维莫司适用于 VEGFR-TKI 治疗进展后的转移性肾细胞癌。因此，由于先前的根治性肾切除术、替代肾实质的肿瘤肿块的存在或先前暴露于 VEGFR-TKI 治疗，患者肾单位功能降低的可能性很高。我们假设功能降低的肾单位使 RCC 患者容易受到依维莫司的不良肾脏影响。几项研究表明，mTOR 抑制剂对受伤的肾脏具有肾毒性。mTOR 抑制剂与全剂量钙调神经磷酸酶抑制剂的组合会加剧药物的肾毒性。此外，依维莫司治疗通过抑制肾小球修复将可逆性肾小球肾炎转化为Thy1模型中的慢性进行性疾病 。此外，依维莫司治疗在残肾模型中诱导肾脏恶化和蛋白尿。在该分析中，基线 eGFR 始终是依维莫司相关 AKI 的独立危险因素。

　　与肾单位功能下降的肾移植受者相比，依维莫司（everolimus）的肾毒性在 RCC 患者中更为明显，这一发现并非意外发现。依维莫司（everolimus）作为抗癌治疗的剂量为每天 10 mg，大约是移植患者免疫抑制剂量的 3 倍。一项实验研究表明，依维莫司诱导的肾小球损伤以剂量依赖性方式发展 。

　　值得注意的是，大多数 AKI 患者在没有肾脏恶化的情况下继续或恢复依维莫司（everolimus）治疗，除非出现疾病进展或其他显着不良事件。在依维莫司治疗 20 周期间，大多数 AKI 事件（14 例中的 13 例）是轻度和非进展性的（根据 ADQI 标准分为 AKI 风险或 AKI 损伤）。当考虑到该药物适用于治疗选择很少的患者时，这一发现具有重要的临床意义。此外，停止治疗后肾功能下降恢复，包括一名 AKI 失败类别的患者。

　　总之，我们证明了与用作抗癌治疗的依维莫司（everolimus）相关的 AKI 在肾功能受损的受试者中并不少见，而在肾功能正常的受试者中很少见。因此，临床医生在为肾功能下降的患者开具依维莫司时应谨慎对待潜在的肾毒性，这些患者需要连续测量血清肌酐。此外，即使在没有肾功能恶化的 AKI 患者中，依维莫司也可以在减少剂量或短期停药后继续治疗。因此，治疗决定应使用多学科方法做出，包括评估依维莫司的肿瘤学益处和其他癌症治疗选择。

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