来那度胺/雷利度胺治疗背景下的第二种恶性肿瘤

　　我们对新诊断的骨髓瘤患者进行了迄今为止规模最大的随机试验，其中来那度胺（雷利度胺）已被用作诱导和维持治疗选择，并在此报告其对第二原发性恶性肿瘤 (SPM) 发病率和病理学的影响。经过审查，2732 名试验患者中有 96 名确认了 104 个 SPM。在 1、2 和分别为 3 年。接受维持性来那度胺的患者总体 SPM 发生率显着升高（P=0.011)。年龄是在接受来那度胺维持治疗的年龄 > 74 岁的不符合移植条件的患者中观察到的最高 SPM 发病率的风险因素。该组 3 年累积发病率为 17.3%（95% CI 8.2-26.4%），而仅观察患者为 6.5%（95% CI 0.2-12.9%）（P= 0.049）。血液学 SPM 的总体发病率较低（0.5%）。接受来那度胺维持治疗的患者（尤其是高龄患者）较高的 SPM 发生率需要持续监测，尽管对生存的益处可能超过风险。

　　在试验中观察到的 SPM 总发病率较低，3 年累积发病率为 3.8%，接受治疗的患者的总发病率为 3.8%，发病率为每 100 人年 1.6 例。这与其他研究一致，其中来那度胺（雷利度胺）已被用作除口服美法仑以外的联合用药的维持选择，并且明显低于来那度胺与美法仑联合使用的早期研究中的 6.7% 和 6.8% 的 3 年 SPM 发病率。TNE 患者的总体 SPM 发病率较高，这表明年龄和可能合并症的影响，总体 SPM 发病率为 5.2%，而 TE 患者为 2.7%。来那度胺作为 TNE 患者的长期治疗选择之前已使用连续和间歇给药方案进行了评估。在一项此类研究中，连续使用来那度胺和地塞米松与 3% 的 3 年侵袭性 SPM 发生率相关，类似于此处观察到的 3.1% 的 TNE 途径侵袭性 SPM 发生率。患者的中位年龄也具有可比性。这可能表明，与连续给药相比，间断使用来那度胺（雷利度胺）对 SPM 发病率没有影响。未报告早期试验中给药的药物总剂量中位数，但在我们的研究中，各组之间的剂量具有可比性，而在观察到更高 SPM 发生率的 TNE 组中，没有证据表明药物暴露量更大。这再次表明其他因素，如年龄，而不是单独的药物暴露是 SPM 发展的因素。皮肤癌发展与免疫抑制之间的联系已得到充分证实，因此发现 35% (n= 36) 的病例是 NMSCs 也就不足为奇了。排除 NMSC 后，SPM 的 3 年累积发病率降至 2.9%。

　　关于来那度胺（雷利度胺）暴露，在诱导（n= 31）、维持（n= 23）或两者（n= 19）期间暴露于来那度胺的患者中观察到 73 SPM（70%）。31 名患者 (30%) 仅接受了沙利度胺。在试验中，50% 的患者接受基于来那度胺的诱导，三分之二符合维持条件的患者接受来那度胺维持治疗。因此，更多的患者接受来那度胺治疗也就不足为奇了。这可能部分解释了在接受来那度胺维持治疗的患者中观察到的 SPM 发生率显着升高（P=0.011)。然而，较高的发病率更有可能是由于多种因素的综合作用，包括骨髓瘤、细胞毒性和免疫调节治疗以及年龄增长导致的继发性免疫缺陷的影响。接受来那度胺维持治疗的患者的 SPM 发生率在根据途径分解时没有显着升高（ TE 和 TNE 途径分别为P= 0.097 和 0.053），尽管这很可能是由于功率不足，当使用途径组合（P=0.011)。还注意到接受的诱导治疗类型对 SPM 发生率没有显着影响。接受 RCD 的 TE 患者的 SPM 三年累积发生率为 2.7%，而接受 CTD 的患者为 1.5%（P= 0.114）。TNE 通路患者 3 年 SPM 累积发生率为 5.9%，而 RCD 和 CTD 为 5.9%（P= 0.548）。这再次表明治疗持续时间可能是第二次恶性肿瘤发展的风险因素。

　　实体恶性肿瘤构成了大多数已确认的与试验相关的 SPM。总共有 55 名患者发展为实体癌，所见病例谱与一般人群中所见。四种最常见的 SPM 是乳腺、结肠、前列腺和肺，这与英国人群的类型分布一致。与 TE 组相比，TNE 组的总发病率更高，分别为 2.9% 和 1.3%，这可能是继发于年龄效应。与试验相关的实体恶性肿瘤的总发病率为 1.5%，这与其他将来那度胺作为治疗选择的试验一致。

　　此处未发现血液学 SPM 的发病率增加。13名患者发生第二次血液系统恶性肿瘤，总发病率为 0.48%，与最近的荟萃分析一致。TE 和 TNE 通路的总体血液学 SPM 发生率分别为 0.8% 和 0.2%。尽管 TE 途径中血液学 SPM 的总体发病率较低，但仍明显 13 例确诊病例中有 10 例发生在该途径中。所有这些患者在干细胞返回前都接受了美法仑调理。6 名参加 TE 通路的患者出现骨髓增生异常综合征，其中 5 名患者在诱导时接受了来那度胺（n=1)、维护 (n=3) 或两者兼有 (n=1)。这一观察的意义尚不清楚。确诊急性髓细胞白血病 3 例，TE 通路 1 例，TNE 通路 2 例。我们没有看到过多的 B 细胞恶性肿瘤。有两例与试验相关的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤病例和 1 例霍奇金淋巴瘤。在试验期间诊断出的最终血液学 SPM 病例是慢性期髓细胞性白血病。

　　总之，与试验相关的总体 SPM 发生率一直很低。总体而言，与仅观察相比，接受来那度胺（雷利度胺）的患者 3 年时 SPM 的发生率增加。与观察到的患者相比，维持性来那度胺的老年患者的 SPM 发生率显着升高。尚未观察到与长期来那度胺相关的血液系统恶性肿瘤发病率增加。虽然较低，但在接受干细胞移植的患者中，血液系统恶性肿瘤的发病率可能会因使用美法仑而增加。第二恶性肿瘤导致的死亡非常低，骨髓瘤治疗提供的生存益处超过了这种风险。

　　微信扫描下方二维码了解更多：