在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ALK重排确定了对克唑替尼敏感的患者亚组，克唑替尼是临床上测试的第一个 ALK 抑制剂。对克唑替尼的耐药性通常在治疗开始后的第一年或两年内产生，尽管耐药机制多种多样，但大多数克唑替尼耐药肿瘤仍然依赖于 ALK，并且对更有效、结构不同的第二代 ALK 抑制剂敏感。然而，与克唑替尼一样，总是会产生耐药性。Lorlatinib (中文名洛拉替尼) 是一种新型的、可逆的、ATP 竞争性的 ALK 和相关酪氨酸激酶 ROS1 小分子抑制剂。在细胞系中，这种第三代抑制剂对 ALK 具有亚纳摩尔至低纳摩尔的效力，并保留对所有已知耐药突变体的效力。洛拉替尼对 ALK 也具有高度选择性。
在这里，我们描述了一名患有转移性ALK重排 NSCLC 的女性，她之前接受过多种治疗，包括克唑替尼和色瑞替尼，并且随后对洛拉替尼产生了反应。当她接受洛拉替尼（Lorlatinib）治疗时，疾病最终复发，但她再次对克唑替尼产生了反应。
一名患有转移性ALK重排 NSCLC的 52 岁女性接受了一线克唑替尼治疗，并取得了持续 18 个月的临床显着反应。当时的计算机断层扫描 (CT) 显示新的腹部淋巴结肿大。在接受克唑替尼治疗期间，她接受了正在扩大的淋巴结活检；活检标本显示克唑替尼耐药的ALKC1156Y 突变。克唑替尼停药，她开始接受色瑞替尼治疗。5 周时的首次再分期 CT 扫描显示疾病进展，伴有大量新的转移性肝病灶。然后，她接受了热休克蛋白 90 (HSP90) 抑制剂 (AUY922)，病情迅速恶化。然后进行化疗（卡铂-培美曲塞），她的反应持续了 6 个月。患者在接受化疗期间癌症复发后，她再次接受克唑替尼治疗，但没有反应。
然后患者参加了洛拉替尼（Lorlatinib）的 1 期试验。治疗 5 周后的第一次再分期 CT 显示肿瘤负荷减少了 41%。直到 8 个月后，CT 显示肝转移恶化，她才恢复健康。她接受了顽固性肝脏病变的活检，并继续接受洛拉替尼（Lorlatinib）治疗。两周后，出现恶心和消化不良，她的总胆红素水平为 0.8 毫克/分升（14 微摩尔/升）（基线，0.3 毫克/分升 [5.1微摩尔/升]）。洛拉替尼停药。三天后，她因进行性恶心、腹痛和疲劳入院。实验室研究发现肝功能障碍恶化，总胆红素水平升高 1.4 毫克/分升（24微摩尔/升）。CT 显示疾病明显恶化，肝脏、脾肿大和腹水几乎融合了转移病灶。她接受了单剂量的低剂量长春瑞滨（每平方米体重 22.5 毫克）。在接下来的 5 天里，她的临床症状进一步恶化，肝功能衰竭即将来临，总胆红素水平增加至 4.8 毫克/分升（82微摩尔/升）。
此时，分子检测揭示了两个ALK耐药突变（详见下文）。对 ALK 激酶结构域结构的检查表明克唑替尼可能具有针对该复合突变体的活性。然后重新开始克唑替尼治疗。患者的临床症状迅速而显着改善，肝功能衰竭得到解决。她出院并继续接受全剂量克唑替尼治疗。她也接受间歇性低剂量长春瑞滨，但化疗频繁中断，剂量进一步减少，最终因粒细胞减少而停药。系列再分期 CT 显示临床显着的放射学反应持续了将近 6 个月。
这位患有转移性ALK重排肺癌的患者在她的治疗过程中接受了多种 ALK 抑制剂，包括第一代、第二代和第三代抑制剂。对 ALK 抑制的耐药性是一个动态的克隆过程，起源于治疗前肿瘤中的创始人 ALK C1156Y 克隆，最终导致洛拉替尼后肿瘤中的双突变亚克隆 (ALK C1156Y–L1198F) 导致复发。这种获得性 L1198F 突变赋予了对洛拉替尼的耐药性，但出人意料地恢复了对克唑替尼的敏感性，克唑替尼是一种效力较低且选择性较低的第一代抑制剂。
我们的结果还强调 ALK L1198F 作为ALK重排 NSCLC中的一种新型耐药机制。值得注意的是，这种取代改变了用于增强洛拉替尼（Lorlatinib）对 ALK 相对于其他激酶的选择性的确切残基。针对由较小的亮氨酸残基产生的额外空间构成了为获得选择性而采用的药物化学方法的基础。这种选择性策略未用于开发克唑替尼，事实上克唑替尼结合和抑制 ALK L1198F 比它结合和抑制野生型 ALK 更有效。总的来说，这些结果表明，可以在药物设计策略中利用对药物靶标结构和功能特征的详细了解，并导致对药物活性的临床相关预测。更多关于洛拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
